我们在长期研究甲基汞(MMC)所致脑发育损伤分子机制基础上，通过体内外实验发现其明显的抗肿瘤活性，并获“MMC用于制备颅内恶性肿瘤抗癌药物的新用途”的国家发明专利授权。作为抗癌新药，除考虑其疗效外，其不良反应也是必须考虑的因素。基于L型氨基酸转运载体1(LAT1)在正常星形胶质细胞中不表达，脑胶质瘤细胞中高表达，且其表达水平随肿瘤恶性程度增加而增高；另外恶性胶质瘤细胞高摄取甲硫氨酸，摄取量与胶质瘤的恶性程度呈正相关。MeHg-L-cys共轭物是LAT1转运底物甲硫氨酸的竞争性类似物，据此，我们进行MeHg-L-cys共轭物通过LAT1靶向脑胶质瘤细胞毒作用的研究。目的：从转运分子生物学角度，利用LAT1在脑胶质瘤细胞和正常脑组织细胞间表达的生物学差异，探讨MeHg-L-cys共轭物通过LAT1增强其向脑胶质瘤靶向转运和细胞毒作用。本研究旨在促进MeHg-L-cys共轭物向脑胶质瘤细胞的靶向转运，增强了其对脑胶质瘤细胞的靶向攻击能力，减轻对正常脑组织的不良反应，进一步优化MMC对脑胶质瘤的治疗疗效。方法：1．体外研究： C6脑胶质瘤细胞用不同浓度MMC和MeHg-L-cys处理后，应用MTT法检测二者对胶质瘤细胞存活的影响；C6脑胶质瘤细胞用不同浓度的MMC和MeHg-L-cys处理后，应用AnnexinV-FITC和PI双染检测MMC和MeHg-L-cys对C6脑胶质瘤细胞凋亡和细胞周期的影响。2．体内研究：制备C6大鼠脑胶质瘤模型，脑内接种C6细胞1周后，进行MRI检测，确定建模成功。从中选取18只瘤体5mm左右的大鼠，随机分为对照组、MMC组、MeHg-L-cys共轭物组，2个给药组，分别灌胃给予10mg/(kgBW d)MMC和MeHg-L-cys，连续3d，待各组动物自然死亡或计划处死后，解剖取出脑组织，分别进行大体和组织学检查，测定瘤体体积，检测瘤体及脑组织汞含量及各组荷瘤大鼠存活期。结果：1．体外研究：MMC和MeHg-L-cys对C6大鼠胶质瘤细胞存活有明显抑制作用，呈剂量相关性；二者均可以诱导C6大鼠胶质瘤细胞凋亡；使胶质瘤细胞停滞在G0/G1，减少进入S期的细胞比值。2．体内研究：荷瘤大鼠术后1周左右开始出现各种神经系统症状，通过MRI影像学观察瘤体随着瘤龄的增加而增大。病理学检查显示：肿瘤细胞排列混乱致密，核分裂像易见，肿瘤内可见有血管组织增生，肿瘤浸润性生长呈指状突入周边正常组织。肿瘤细胞胶质酸性纤维蛋白表达呈阳性。肿瘤大体病理显示：实验组12只大鼠给予药物治疗后，肿瘤体积较对照组明显减小，MeHg-L-cys组比MMC组肿瘤体积减小更显著。汞含量测定结果显示：MMC组瘤体汞含量为8.017±0.265μg/g，脑组织汞含量为7.153±0.495μg/g；MeHg-L-cys组脑汞含量为8.390±0.401μg/g，脑组织汞含量为7.040±0.641μg/g；对照组瘤体及脑组织汞含量均未检出。两个实验组瘤体及脑组织汞含量均高于对照组(P<0.05)；MeHg-L-cys组瘤体汞含量高于MMC组(P<0.05)；MeHg-L-cys组脑组织汞含量低于MMC组(P<0.05)。存活期结果显示：对照组荷瘤大鼠中位存活期为18d，平均存活期为(18±7) d；MMC组荷瘤大鼠中位存活期为23d，平均存活期为(23±11) d；MeHg-L-cys组荷瘤大鼠中位存活期为32d，平均存活期为(32±14) d。MMC和MeHg-L-cys实验组荷瘤动物存活时间长于对照组；MeHg-L-cys实验组荷瘤动物存活时间长于MMC实验组。除自然死亡外，MeHg-L-cys组剩余两只大鼠在第50d处死。结论：1．MMC和MeHg-L-cys共轭物呈剂量相关性抑制C6大鼠胶质瘤细胞存活。2．MMC和MeHg-L-cys共轭物可诱导胶质瘤细胞凋亡，抑制细胞周期进程，增加G0/G1期百分数，减少S期细胞比值。3．C6大鼠脑胶质瘤模型动物分别给予MMC和MeHg-L-cys共轭物药物后，均可抑制胶质瘤的生长。4．C6大鼠脑胶质瘤模型动物给予MeHg-L-cys共轭物处理后，瘤体汞含量高于MMC组(P<0.05)。5．C6大鼠脑胶质瘤模型动物给予MMC和MeHg-L-cys共轭物药物后，与对照组相比延长了荷瘤动物的存活期， MeHg-L-cys共轭物组存活期长于MMC组。