脑红蛋白是内源性的神经保护分子,能够保护大脑神经元免受缺血缺氧、氧化应激以及β-淀粉样蛋白诱发的神经损伤。中风和神经退行性疾病能够引发内源的神经保护机制,对这一机制加以利用,可能引导治疗这两种疾病的新的方向。因此,能够上调大脑中内源性脑红蛋白的药物在预防和治疗中风以及其他神经系统疾病方面具有很大的潜力。近年的研究发现,丙戊酸能够拮抗多种因素诱导的神经元损伤,具有保护大脑免受中风以及相关神经系统疾病诱发的神经损伤的能力。Formononetin能够保护大脑神经元免受L-谷氨酸或β-淀粉样蛋白诱导的氧化应激和神经毒性。这些结果说明,丙戊酸和formononetin可能作为神经保护类药物。但是,丙戊酸和formononetin的神经保护作用机制还有待进一步研究。我们通过Western blot、实时定量PCR和荧光素酶活性分析等实验研究发现,丙戊酸和formononetin能够上调人和小鼠脑红蛋白的蛋白水平和mRNA水平,并能够上调脑红蛋白基因的启动子活性;转录因子CREB在丙戊酸和formononetin诱导的脑红蛋白启动子活性过程中起介导作用;CREB特异性抑制剂KG-501和CREB显性负突变体KCREB均对丙戊酸和formononetin诱导的脑红蛋白基因的启动子活性有抑制作用;另外,MTT实验结果说明丙戊酸可能保护N2a神经瘤母细胞免受双氧水诱导的损伤,CRE2位点介导了 formononetin诱导的脑红蛋白基因启动子活性上调。简而言之,我们的研究数据表明,丙戊酸和formononetin通过CREB的介导诱导人和小鼠脑红蛋白的表达上调,进而发挥其神经保护作用。