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在大量的种间杂种细胞中,来自一个物种的染色体易发生丢失,而另一个物种的染色体则通常保持完整;例如,在人和小鼠的杂种细胞中,大量的人源染色体会被丢失。关于单一物种染色体丢失的机制目前仍知之甚少。在人工诱导或者有性杂交形成的杂种细胞研究中,对于染色体的丢失,前人曾提出一些假设,如物种间染色体分离不同步、核蛋白复制不同步及染色体空间隔离等;然而这些假设均源于对少量的固定细胞观察所得。活细胞实时摄影技术可追踪观察染色体在细胞周期进程中的行为,可准确确定染色体丢失的途径。本研究利用活细胞实时摄影和荧光原位杂交等技术,发现人鼠杂种细胞中人源染色体的丢失是渐进性的,以染色体断片的形式丢失。这种丢失与人源染色体上存在未修复的DNA损伤而细胞持续分裂有关。人源染色体上未修复的DNA损伤,可能是由于细胞发生融合后DNA损伤修复机制发生改变所致。此外,通过辐照增加人源染色体上的DNA损伤会加速杂种细胞中人源染色体的丢失,进一步表明,在人鼠杂种细胞中,人源染色体的丢失是因为人源染色体存在未修复的DNA损伤所致。综上,通过研究人鼠杂种细胞中染色体不稳定性,发现了一条新的引起染色体不稳定性的机制;该研究可为了解肿瘤发生提供参考。另外,本研究也提示:杂种细胞可作为深入研究DNA损伤应答分子机制的细胞模型。在多类肿瘤中,肿瘤的发生与DNA损伤应答的异常密切相关。DNA损伤应答信号通路包括感应DNA损伤、信号传递和促进DNA损伤修复等,其缺陷将导致肿瘤中普遍的特征之一染色体不稳定的发生。然而,目前对于这条信号通路仍不甚了解。泛素化连接酶RNF8介导着H2AX的泛素化,从而促进53BP1和BRCA1被募集到DNA损伤部位,进而促进DNA损伤修复,防止染色体不稳定。虽然RNF8是DNA损伤应答通路中的关键蛋白,但是对其表达的调控目前尚不清楚。本研究发现,在人卵巢癌细胞株中,miR-214可以通过结合3’UTR来抑制RNF8的表达,从而对DNA损伤应答造成干扰。同时,抑制miR-214的功能则可增加RNF8的表达,增强细胞的DNA损伤修复能力。另外,高表达不带有3’UTR的RNF8可以拯救miR-214过表达的效应。综上,这些结果表明,miR-214介导的RNF8的下调将干扰对DNA损伤的应答,进而导致卵巢癌染色体不稳定;该研究将有助于认识染色体不稳定性发生机制。