【摘 要】
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研究背景:活性氧的的大量产生和无菌性炎症的爆发是造成心肌缺血再灌注损伤的主要原因。因为炎症和活性氧之间的复杂关系,通过单一抑制炎症反应或清除活性氧的治疗策略来治疗心肌缺血再灌损伤,收效甚微。TLR4作为Toll样受体（TLR）的一种,是连接活性氧和炎症的重要节点。活性氧通过激活TLR4募集和激活免疫细胞,这些细胞又能通过表达NADPH氧化酶促进活性氧的产生,从而形成了正反馈的活性氧-炎症循环。使损
【基金项目】
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国家自然科学基金（51973090;31900952）；
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研究背景:活性氧的的大量产生和无菌性炎症的爆发是造成心肌缺血再灌注损伤的主要原因。因为炎症和活性氧之间的复杂关系,通过单一抑制炎症反应或清除活性氧的治疗策略来治疗心肌缺血再灌损伤,收效甚微。TLR4作为Toll样受体（TLR）的一种,是连接活性氧和炎症的重要节点。活性氧通过激活TLR4募集和激活免疫细胞,这些细胞又能通过表达NADPH氧化酶促进活性氧的产生,从而形成了正反馈的活性氧-炎症循环。使损伤部位处于持续的氧化应激和炎症微环境中,进而加重心肌的损伤。既往的研究发现大黄酸（Rhein）对TLR4/NF-κB通路有强大的抑制作用,但大黄酸的水溶性很差,限制了它的临床应用。以双苯丙氨酸（FF）为基础的多肽自组装材料由于其良好的生物相容性,廉价以及易于设计和制备等优点,在生命科学领域广泛应用。该体系的引入为解决大黄酸自身的限制提供了可能。同时为增强该多肽-药物的活性氧清除能力,我们加入了表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）,最终得到小分子多肽-药物水凝胶EGCG@Rh-gel。期望通过对ROS和TLR4/NF-κB通路的双重抑制作用,有效地阻断活性氧-炎症循环,实现对心肌缺血再灌注损伤的治疗。研究目的:合成具有良好生物相容性以及GSH响应能力的大黄酸多肽自组装材料（Rh-DFDFG-ss-ERGD）,构建EGCG与大黄酸多肽的共组装水凝胶（EGCG@Rh-gel）。通过体外和体内实验,验证EGCG@Rh-gel共组装水凝胶对心肌缺血再灌注损伤的治疗作用和潜在机制。研究方法:1.通过固相合成法合成多肽Rh-DFDFG-ss-ERGD和Nap-DFDFG-ss-ERGD,高分辨率质谱验证其合成正确,并通过HPLC提纯使用。验证EGCG与Rh-DFDFG-ss-ERGD共混之后在GSH作用下的成胶能力,透射电镜（TEM）观察EGCG加入前后水凝胶微观结构的变化。通过圆二色谱,傅里叶红外等手段,探究其共组装的结构基础。CCK8实验验证材料的生物相容性。2.构建细胞缺氧复氧（H/R）模型,实验分组:Control,H/R,Nap-gel,Rh-gel,EGCG@Rh-gel。通过死活（PI/AM）染色验证共组装水凝胶对细胞缺氧复氧的保护作用,DHE和DCFH-DA染色验证共组装水凝胶对活性氧的清除能力。TUNEL染色验证共组装水凝胶的对细胞凋亡的改善作用。Western blot验证共组装水凝胶对TLR4/NF-κB通路的抑制作用以及通过qPCR观察炎症因子TNF-α,IL-6,IL-1β表达水平的变化。3.构建小鼠心肌缺血再灌注（I/R）模型,分别于术后第1,3,7天,通过小动物活体成像验证了裹载吲哚青绿（ICG）的水凝胶在小鼠体内的滞留情况。小鼠再灌注第3天,心脏取材,切片,并通过DHE和DCFH-DA染色观察活性氧情况,TUNEL染色观察心肌细胞凋亡情况。再灌注第5天,取小鼠心脏并切片,免疫荧光染色观察小鼠M1,M2巨噬细胞的分布情况。再灌注第28天,通过心脏超声和马松染色观察小鼠心脏功能和纤维化情况。研究结论:1.成功合成了 Rh-DFDFG-ss-ERGD多肽。解决了大黄酸水溶性和生物相容性差的问题,材料表征结果表明EGCG能够通过氢键和π-π堆积作用与Rh-DFDFG-ss-ERGD在还原型谷胱甘肽的作用下共组装形成稳定性更好的水凝胶（EGCG@Rh-gel）。2.体外实验表明EGCG@Rh-gel能够通过对活性氧的清除以及TLR4/NF-κB通路的抑制来减轻细胞缺氧复氧引起的细胞坏死和凋亡。3.体内实验表明EGCG@Rh-gel能够在心脏实现更长时间的滞留。同时通过活性氧的清除以及炎症的抑制减轻了心肌缺血再灌注带来的心脏功能下降以及心肌纤维化等问题。
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