目的：　　肺癌是全球肿瘤相关性死亡的主要病因，数据显示:在2008年全球共有161万肺癌新发病例，138万人因肺癌死亡，达到全球肿瘤相关性死亡人数的18.2％。流行病学研究表明，吸烟是导致肺癌发生的主要危险因素，约80％以上的肺癌是由吸烟引起的，然而并非所有的吸烟者最终都会发生肺癌，只有约20％的吸烟者会罹患肺癌。从肿瘤类型上来讲，肺鳞癌患者中多数是吸烟者，与此不同，肺腺癌特别是女性肺腺癌患者更多的是非吸烟者。我国女性吸烟率只有不到4％，肺癌发病率却达到29.9/10万，远高于该吸烟率所致期望值。提示我国女性可能具有较高的肺腺癌遗传易感性。因此以中国非吸烟女性肺腺癌患者为研究对象，排除掉吸烟的干扰后，探寻女性肺癌的危险因素具有重要的意义。　　基因单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）是指在生物群体中，正常个体基因组DNA中广泛存在（等位基因分布频率大于1％）的单碱基序列差异，也被称为遗传多态性，当多态性发生在基因蛋白编码区域或者具有调节功能的区域时便可能引起基因功能的改变，进而导致个体肿瘤易感性的差异。已有研究表明致癌物代谢基因、DNA损伤修复基因、细胞周期调控基因和细胞凋亡调控基因上的一些多态位点与肺癌的发生密切相关。细胞周期和细胞凋亡调控异常是肿瘤细胞形成的主要机制之一。　　转化生长因子β(TGFB)是一类多功能多肽类细胞生长因子，具有调节细胞增殖、生长、分化、粘连、凋亡、细胞外基质成分、免疫功能以及血管生成等多种作用，其中TGFB1研究较多。在致癌物诱导的动物模型中发现TGFB1及其受体的缺失可以增加受试动物患肺癌的危险性，体外实验和体内实验也发现了肺癌组织中TGFB1的异常表达。TGFBR2是其通路中的关键受体，在肺癌细胞系当中可发现其表达下降，在肺癌组织中也检测到TGFBR2受到了不同程度的传导阻滞。因此TGFB1及TGFBR2基因多态性可能和肺癌易感性及预后相关。　　抑癌蛋白p53是一个多功能转录因子，在DNA损伤修复中发挥重要调控作用。正常的p53蛋白可以使发生DNA损伤的细胞阻滞在G1/S和G2/M期，并通过调控一系列下游靶基因的转录和表达，启动相应的细胞信号通路，诱导细胞DNA损伤修复或细胞凋亡。在人类一半以上的肿瘤组织中都可以检测到p53基因的突变或缺失，包括肺癌，可见p53基因在维持细胞基因组稳定和防止肿瘤细胞形成上具有至关重要的作用。MDM2是p53蛋白的负性调控因子，可以通过多种途径对p53蛋白稳定性和活性进行精确控制。另有研究表明p53和MDM2蛋白表达异常可以影响肿瘤细胞的放化疗敏感性，进而影响肺癌患者预后。　　因此我们以沈阳非吸烟女性肺腺癌患者为研究对象，探讨TGFB1 C509T、TGFBR2 G875A、p53 Arg/Pro和MDM2 T309G基因多态性与非吸烟女性肺腺癌发病风险及预后关系。　　方法：　　本研究第一部分采用病例对照研究方法，从2002年1月到2012年12月收集于辽宁省肿瘤医院等沈阳市三级甲等医院进行手术治疗的且具有明确组织病理学诊断的764例非吸烟女性肺腺癌患者。用频数匹配的方法选取同期在体检中心体检的983例非吸烟健康女性作为对照。本研究中所有研究对象均为无血缘关系的沈阳市汉族非吸烟女性，签署知情同意书后，收集所有研究对象的血液标本，EDTA抗凝，并通过面对面访谈的形式获取研究对象人口学及环境暴露因素等资料。基因型判定通过TaqMan RT-PCR方法检测。　　第二部分研究对象包括非吸烟女性肺腺癌患者345例。为保证足够长的随访期，本研究纳入的病例截止时间为2007年2月，随访终止时间为2012年2月。随访方式为医院就诊病志、沈阳市疾病预防控制中心死亡登记报告系统和电话随访等确定患者的死亡时间。最终有32名病例失访，失访率为9.28％。对失访病例与完成随访病例的基本信息进行比较分析，未发现统计学差异，最终313例患者纳入到本次研究当中。　　使用SPSS13.0软件对数据进行统计分析，所有的统计检验均为双侧检验，以P＜0.05作为差异有统计学意义的标准，分别用x2检验和t检验比较分类变量和连续变量在病例组和对照组中的分布差异，利用Pearson-x2检验各基因型是否符合哈德-温伯格遗传平衡定律。以单因素和多因素Logistic回归模型计算各因素的比值比(OR)及其95％可信区间(95％CI)，分析各基因与肺腺癌易感性的相关关系及基因-基因和基因-环境暴露危险因素的交互作用。采用Kaplan-Meier和Log-rank检验患者一般特征、临床特征和SNP对预后的影响，Cox回归模型计算死亡风险比(HR)及95％CI。　　结果：　　本研究第一部分探讨了TGFB1 C509T、TGFBR2 G875A、p53 Arg72Pro和MDM2 T309G单核苷酸多态性与非吸烟女性肺腺癌易感性的关系，并探讨了他们与环境暴露因素的联合作用对发病风险的影响。结果发现有肿瘤家族史和烹饪油烟暴露者患肺腺癌的危险性显著增高，有肿瘤家族史的个体患肺腺癌的危险性是无肿瘤家族史个体的1.39倍（95％CI=1.04-1.86，P=0.025），有油烟暴露的个体患肺腺癌的危险性是无油烟暴露个体的1.43倍（95％CI=1.16-1.76，P=0.001）。与TGFB1 TT基因型携带者相比，CC基因型携带者患肺腺癌的风险也显著增高，调整年龄、肿瘤家族史、被动吸烟、油烟暴露和煤烟暴露后OR值为1.56（95％CI=1.19-2.04，P=0.001），C等位基因携带者患肺腺癌的发病风险是未携带者的1.33倍（95％CI=1.06-1.67，P=0.015）;未发现TGFBR2 G875A与非吸烟女性肺腺癌易感性相关;与p53 Arg/Arg基因型携带者相比，Arg/Pro和Pro/Pro基因型携带者患肺腺癌的风险都显著增高，调整后OR值分别为1.30（95％CI=1.02-1.65）和1.55(95％CI=1.17-2.06);MDM2TG和GG基因型携带者发病风险分别是TT基因型携带者的1.42倍（95％CI=1.13-1.77）和1.68倍(95％CI=1.27-2.21)。交互作用分析发现:TGFB1 CC基因型与油烟暴露存在联合作用，与携带TT基因型且无油烟暴露者相比，其OR值为2.12(95％CI=1.46-3.28);同时携带p53 Pro/Pro和MDM2 GG基因型者易感性更高，OR值达到2.66(95％CI=1.54-4.60);且再有油烟暴露、煤烟暴露及被动吸烟环境因素暴露时，患病风险进一步增加。　　第二部分我们探讨了TGFB1 C509T、TGFBR2 G875A、p53 Arg72Pro和MDM2 T309G单核苷酸多态性对非吸烟女性肺腺癌预后的影响。结果发现TGFB1CT或TT基因型携带者生存时间比CC基因型携带者短，其中位生存时间分别为13.80、13.40和18.47，差异具有统计学意义（Log-rank x2=12.68，P=0.002），TGFB1TT基因型携带者死亡风险显著高于CC基因型携带者，其对应的HR为1.64(95％CI=1.16-2.33); TGFBR2 GA或AA基因型携带者死亡风险显著低于GG基因型，其对应的HR为0.76(95％CI=0.59-0.99); p53 Pro等位基因携带者中位生存时间短于Arg/Arg基因型携带者，死亡风险也高(HR=1.45，95％CI=1.05-2.00);同时携带者p53 Pro等位基因和MDM2 G等位基因的个体，生存时间更短，死亡风险更高(HR=1.92，95％CI=1.12-3.27)。　　结论：　　1、TGFB1 C509T多态、p53 Pro/Pro基因型和MDM2 T309G多态性可能是影响非吸烟女性肺腺癌易感性的遗传因素。　　2、TGFB1 C509T、TGFBR2 G875A和p53 Arg72Pro单核苷酸多态性可能是影响非吸烟女性肺腺癌预后的遗传因素。