随着人们生活水平的提高,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经成为一个越来越严重的健康问题,其在发达国家的患病率已接近30%,成为慢性肝病的首要原因。机体脂质代谢平衡紊乱时,过多的甘油三酯会以脂滴的形式积聚在肝细胞,从而引起肝细胞脂肪样变,和NAFLD的形成。研究表明:NAFLD与肥胖与胰岛素抵抗等密切相关,然而其发生机制尚未明确,预防和治疗手段则更是有限。多项大规模流行病学研究发现,NAFLD的患病率存在性别差异。男性比女性更易发生NAFLD。然而在女性绝经期之后,这种性别分布发生逆转,女性更易发生NAFLD。并且,女性绝经期后NAFLD的患病率明显高于绝经期前。他莫西芬作为雌激素抑制剂,临床上应用于乳腺癌的治疗中。对这些病例的研究发现,他莫西芬常导致患者发生非酒精性脂肪肝。这些发现提示,雌激素可能在NAFLD的发病过程中扮演着重要角色。越来越多的证据表明,代谢性核受体(Metabolic nuclear receptors)参与代谢性疾病的发生,在维持机体糖脂代谢平衡、胰岛素敏感性及抗炎过程中有重要意义。其中,胆汁酸受体FXR不仅参与胆固醇-胆汁酸代谢,在肝脏糖脂代谢方面也至关重要。我们在前期对FXR的研究工作中发现,FXR敲除小鼠表现为明显的脂肪肝和胰岛素抵抗。进一步的机制研究表明:FXR参与调控肝脏糖脂代谢主要通过诱导其下游靶基因SHP,SHP抑制SREBP1c和脂质合成关键基因FASN,SCD-1等的表达,降低甘油三酯的合成。本课题从代谢性核受体的角度出发,研究了雌激素在肝脏糖脂代谢过程中的作用及其机制。首先,通过人群研究,我们发现绝经后女性的NAFLD发生率显著高于绝经前女性。通过两组动物实验,他莫西芬和卵巢切除术,进一步确定了雌激素与脂肪肝发生的关系,确定了雌激素对肝脏的保护作用。给予高脂喂养的小鼠雌激素处理,我们对雌激素的下游靶基因进行了筛查,发现SHP可能为雌激素在肝脏的靶基因。由于SHP是核受体FXR的重要下游分子,接下来,我们研究了FXR敲除小鼠的代谢表型。研究发现FXR敲除小鼠的糖脂代谢表型存在性别差异,即雄性FXR敲除型小鼠具有脂肪肝,胰岛素抵抗等代谢紊乱表型,而雌性FXR敲除型小鼠与野生型小鼠相比无明显表型差异。通过进一步研究我们发现,雌激素在FXR小鼠糖脂代谢表型的性别差异中发挥重要作用。将雌性小鼠卵巢切除后,雌性敲除型小鼠亦出现与雄性小鼠类似的代谢紊乱状态,而补充雌激素后,这种代谢紊乱消失。证明肝脏雌激素信号通路与FXR通路可能存在对话。为了进一步确定雌激素在肝脏的作用机制,我们设计了体外的试验,证实FXR的下游SHP,是雌激素在肝脏的作用靶点。雌激素通过上调肝脏SHP的表达,抑制SREBP1c,从而抑制肝脏甘油三酯与脂肪酸的合成,发挥改善脂肪肝的作用。本课题以NAFLD为切入点,从细胞,动物,人群水平,系统地探讨雌激素在NAFLD的发生发展过程中的作用,分析雌激素与代谢性核受体FXR通路之间的相互关系,研究雌激素在肝脏糖脂代谢中的特异性作用靶点。通过该项研究,建立了雌激素与代谢性核受体之间的对话关系,揭示一个崭新的内分泌调节系统。这一研究,不仅有利于阐明NAFLD发生机制,也将从内分泌调节的角度,为糖脂代谢性疾病的预防和治疗开辟一条新的道路。