背景癌痛是癌症患者常见伴随症状之一,亦是癌症患者最难忍受的症状之一,是影响患者生活质量的重要因素。在目前的治疗水平下,50-80%的癌症患者有不同程度的疼痛,晚期癌症患者有疼痛发作者高达60-90%,而约有30%的患者临终前的严重疼痛没有得到缓解。按照WHO大力推广的“三阶梯药物止痛原则”以及NCCN的癌痛指南控制癌痛的方案,疗效虽然比较确切,但长期使用镇痛剂毒副反应大,依赖性强,并受患者耐受性的限制,致使部分患者止痛效果欠佳。近年来,中医学以其独特的理论体系,采用中药内服、外用、针灸等方法,开展对癌性疼痛的治疗研究,取得了确切的疗效。中药外用经皮肤吸收,就近作用于患病局部,作用直接,避免了口服经消化道吸收所遇到的多环节灭活作用,副作用较小,配合其他疗法具有增效减毒、提高生存质量的作用,值得进一步深入研究。目的观察中药止痛Ⅰ号外用配合三阶梯止痛方案治疗癌性疼痛的疗效、不良反应及对生活质量的影响,并通过动物实验研究明确中药止痛Ⅰ号的安全性、镇痛作用及可能的作用机制,旨在中、西医结合,探索一种疗效可靠、使用方便、不良反应少的癌痛综合治疗方案。方法1动物实验研究：1.1急性毒性实验：(1)小鼠急性毒性实验：昆明种正常小白鼠10只,雌雄各半,予止痛工号外涂,2小时一次,连续涂搽药液6次,每日观察小鼠给药后活动情况,有无皮肤充血水肿,渗出及皮疹。连续观察7日,并记分。(2)大鼠急性毒性实验：取wistar大鼠10只,雌性各半,将鼠尾插入盛有止痛Ⅰ号药液的试管内,浸泡3小时将大鼠取出,观察72小时。观察指标与小鼠急性毒性实验相同。1.2急性疼痛实验：(1)复制小白鼠醋酸扭体法疼痛模型20只,随机分为2组,每组各10只。腹部分别予涂擦止痛1号和75%酒精,每20分钟一次,连续6次,最后一次涂药30分钟后,观察20分钟内各小鼠的扭体反应次数及各组扭体小鼠数。计算止痛百分率；(2)复制小白鼠热板法疼痛模型20只,随机分组,每组10只,各组腹部和脚板上分别给予止痛1号或75%酒精,10分钟一次,连续3次,最后一次涂抹药物后15分钟开始测痛阈值,以后每隔30分钟测一次,共测8次。计算痛阈提高百分率。1.3慢性疼痛实验：取wistar大鼠20只雌雄各半,每组各10只分别予止痛Ⅰ号及75%医用酒精,涂擦大鼠后足及整个大腿,20分钟1次,连续6次；最后一次给药30分钟后,右侧后肢脚掌注射5%福尔马林溶液0.1ml,60分钟后腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉。测量足跖厚度及周长的变化情况。并取L4－5节脊髓和下丘脑,通过免疫组化ABC法观察止痛Ⅰ号对福尔马林大鼠脊髓L4－5节段及大鼠脑组织SP免疫阳性反应情况以及β-内啡肽含量情况,应用平均光密度值(OD)分析法进行分析。2临床研究：采用前瞻性平行随机对照试验研究方法,按纳入与排除标准,将不同程度的癌痛患者随机分为干预组与对照组。对照组严格按照三阶梯止痛原则给予止痛治疗；干预组轻度疼痛患者予中药止痛Ⅰ号溶液外搽于疼痛部位,5ml/次,4次/日,中、重度疼痛患者予三阶梯止痛方案联合中药止痛Ⅰ号溶液外搽于疼痛部位,5ml/次,4次/日,采用视觉模拟疼痛评分(visual analogue scale,VAS)、VAS加权值法以及我国试行的生活质量量表,比较治疗前后各观察时点的疼痛强度、体力状况评分、生活质量的改变情况,并观察不良反应的发生状况。结果1动物实验研究：1.1急性毒性实验结果：外用中药止痛Ⅰ号后,大、小鼠行为正常,未出现有死亡精神不佳,松毛,厌食等情况,局部皮肤均无红斑和水肿等刺激。1.2急性疼痛实验结果：(1)小鼠醋酸扭体法：20分钟内小鼠的扭体次数,止痛Ⅰ号组平均为9.23次／20min,而75%酒精组为20.98次/20min,镇痛率为55.98%,差异有统计学意义(P<0.05)；(2)小鼠热板所致疼痛法：干预后小鼠15分钟,45分钟,痛阈值均无显著变化,在第75分钟开始痛阈值开始有所延长,且随时间的推移,痛阈值越来越高,最高峰出现在第135分钟,痛阈值提高61.3%,持续时间为195min,与用药前比较差异有统计学意义(P<0.05)。而对照组则在整个过程中痛阈值均无显著变化,与药前比较差异无统计学意义(P>0.05)。1.3慢性疼痛实验结果：治疗组与对照组在注射福尔马林前和注射后40分钟测得足跖的肿胀度分别为3.84和7.10,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗组及对照组大鼠的脊髓及脑组织经免疫组化检测均可见β-内啡肽的阳性反应,但治疗组β-内啡肽阳性表达细胞数较多,胞浆褐色深染,呈强阳性反应,而对照组则呈弱阳性反应。采用平均光密度值分析法,以ⅠPP6.0图像数据分析软件进行结果分析后发现,在脑和脊髓组织中治疗组的β-内啡肽含量均高于对照组,组间比较,差异有显著性意义(P<0.05)。P-物质检测结果则相反,对照组P-物质阳性表达呈强阳性反应,治疗组则呈弱阳性反应。在脑和脊髓组织中治疗组的P-物质含量均低于对照组,但组间比较,治疗组大鼠脊髓中P-物质的含量降低,差异具有统计学意义(P<0.05),而大鼠脑组织中P-物质的含量降低未达到显著性差异(P>0.05)2临床研究：2006年1月-2009年12月期间,共有100例住院患者完成本研究,干预组51例与对照组49例,所有患者均完成1周基本观察时间。(1)两种治疗方案治疗疼痛的作用比较：①.干预组与对照组在用药后VAS评分均呈进行性下降,用药前(d0)及用药后1、3、7天分别为：5.83±1.97vs5.7±2.0,4.37±1.94 vs4.53±1.89,3.53±1.79 vs 4.06±1.64,2.53±1.39 vs 3.25±1.39。干预组VAS评分下降较对照组更为明显,但经统计学检验差异无显著性(P>0.05)。②.根据VAS加权值判定疗效,干预组与对照组用药3、7天无效(NR)、有效(MR)、显效(PR)与临床治愈(CR)例数之比分别为：4：24：19：4 vs 8：25：12：4,1：10：33：7 vs4:17:23:5;总有效率分别为:92.2％vs 83.7％,98％vs 91.8％.用药3、7天,干预组疗效优于对照组(P<0.05)。③.不同疼痛分级患者用药后疗效比较：中度疼痛用药后3、7天干预组与对照组比较总有效率分别为：88.9%vs 71.4%,100% vs85.7%;干预组疗效优于对照组(P<0.05)。轻、重度疼痛用药3、7天两组疗效均无显著性差异(P>0.05)。(2)干预组与对照组对生活质量影响的比较：①.干预组与对照组在用药后生活质量评分均呈进行性升高,用药后第3、7天分别为：43.29±4.54 vs 39.78±4.70,43.89±4.60 vs 41.47±4.35。干预组的生活质量均数较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)；②.干预组与对照组KPS评分于用药3、7天分别为：72.65±10.67 vs 71.02±11.23,79.12±10.23 vs 71.63±12.47；用药前3天两组差异无显著性(P>0.05)；用药后7天,两组KPS评分比较有显著性差异(P<0.05)。(3)用药不良反应情况比较：用药后3天及7天后两组出现不良反应情况大致相同,均为阿片类药物常见不良反应,即恶心、呕吐、便秘、头晕及口干等,其中干预组有1例老年男性患者应用芬太尼贴剂后出现急性尿潴留,经对症处理后好转；未出现预计外的不良反应。与对照组比较干预组上述不良反应的发生率更低,但经统计学分析无显著性差异(P>0.05)。干预组未出现对止痛Ⅰ号皮肤过敏、损伤事件,亦未出现其它与该外用中药相关的不良反应。结论1、中药止痛Ⅰ号外用安全、无毒副作用；具有较强的镇痛作用,镇痛率为55.98%,起效时间为75min,在135min达到高峰,持续时间为195min；。2、中药止痛Ⅰ号能明显减轻福尔马林致炎wistar大鼠脚板的肿胀度；在大鼠脑和脊髓组织中,治疗组的β-内啡肽含量均高于对照组；而P-物质含量治疗组均低于对照组,提示中药止痛Ⅰ号的镇痛机制可能与兴奋中枢性β-内啡肽能受体,提升脑和脊髓中抗伤害性感受递质β—内啡肽含量,减低伤害性感受递质P物质产生有关。3、中药止痛Ⅰ号外用配合三阶梯止痛治疗可获得协同作用；能缩短达到疼痛缓解的时间。对于轻度癌痛患者单用止痛Ⅰ号即可获得良好镇痛效果；对中度癌痛患者,中药止痛Ⅰ号外用配合三阶梯止痛治疗的疗效优于单纯使用三阶梯止痛治疗。4、中药止痛Ⅰ号外用配合三阶梯止痛治疗可使患者获得更好的体力状况及生活质量,能缩短获得生活质量改善的时间。这种中、西医结合的综合治疗方法止痛效果好,不良反应低。