目的：　　甲状腺激素对胎儿和新生儿的正常脑发育起着重要作用。2007年，本研究组对中国碘充足地区4800名妊娠妇女进行筛查发现孕期低甲状腺素血症的患病率为2.1％。通过对这些低甲状腺素血症妇女的病因分析发现，自身免疫仅占不足10％，而其他人的病因不明。已有研究表明妊娠早期低甲状腺素血症可能对胚胎期-胎儿期的脑发育产生不良影响进而导致后代精神智力发育障碍。　　铁缺乏(iron deficiency，ID)是世界范围内最常见的一种营养素缺乏病，而且儿童和妊娠妇女是最易受到铁缺乏影响的人群。根据铁缺乏程度的不同，分为不伴有贫血的铁缺乏（iron deficiency without anemia，ID-A）和缺铁性贫血(iron deficiency anemia，ID+A)。2007年，Zimmermann研究组发现在边缘性碘摄入地区妊娠妇女铁储备不足可以导致甲状腺功能减退。动物实验已经证实:严重的ID+A可以通过损伤甲状腺的代谢引起血清甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)水平的下降。然而妊娠期铁缺乏对大鼠甲状腺功能的影响仍不清楚。　　甲状腺激素缺乏和铁缺乏都能引起相似的晚期脑发育障碍。产后10天的中度ID+A仔鼠，脑铁含量并未下降，脑中单胺能代谢也未发生变化，仔鼠却出现了行为发育异常，这提示这种行为发育异常可能与脑铁含量缺乏无关，也就是说在胎鼠脑铁含量下降之前可能有其他机制已经导致了脑发育障碍。那么甲状腺激素缺乏是否有参与到其中呢？目前妊娠期ID-A对大鼠后代甲状腺激素水平和脑发育影响的研究未见报道。　　本研究模拟了妊娠期妇女两种常见的铁缺乏形式，即轻度缺铁性贫血和不伴有贫血的铁缺乏，探讨铁缺乏在不同妊娠阶段对母体甲状腺功能和形态的影响并研究其对后代脑发育产生的影响和机制。　　方法：　　SD雌鼠120只（体重约200g），随机分成3组，分别为正常对照组(CN组)，不伴有贫血的铁缺乏组(ID-A)和缺铁性贫血组（ID+A组），饲料铁含量分别为70 ppm，30 ppm和10 ppm。60只雄鼠（体重约220g），按1∶2合笼。饲料配方根据美国AIN-93G配制，其中用七水硫酸亚铁代替配方中的柠檬酸铁。在妊娠第0天(G0)，G13，生产当天(P0)，产后10天(P10)处死母鼠并取材。母鼠检测指标包括:体重，肝铁，血清铁蛋白，血清转铁蛋白受体，血清铁，血红蛋白，血清促甲状腺激素(TSH)、总四碘甲状腺原氨酸(TT4)和总三碘甲状腺氨酸(TT3)水平，甲状腺重量，甲状腺内TT4与TT3水平，甲状腺内TPO活性以及甲状腺形态学镜下观察，并且对母鼠血清TT4水平与铁相关指标做了相关分析。在P0、P10和P21处死仔鼠并取材。仔鼠检测指标包括:体重，血红蛋白，肝铁，血清TSH、TT4和TT3水平，脑组织铁含量，脑组织TT4与TT3水平，脑铁染色，甲状腺激素和铁的反应基因表达与行为学测试。　　应用SPSS17.0统计软件包对所有数据进行分析。经正态性检验，数据均符合正态分布。实验数据以均数±标准误表示。对所有数据进行同质性检验和单因素方差分析，方差齐时，多组间比较采用最小显著差(LSD)检验。当方差不齐时，采用Tamhanes T2检验或t检验。以P＜0.05为显著差异。在各个时间点对每个母鼠的血清TT4水平和各个铁指标做Pearson相关分析。　　结果：　　各组母鼠体重无显著差异。ID+A组母鼠在G13时就出现了轻度贫血。ID-A组母鼠的血红蛋白水平在各个时间点没有明显变化，而肝铁在G13时出现降低，并随妊娠进展逐渐下降。ID母鼠的血清铁蛋白明显下降，而血清TfR仅在ID+A组有明显升高。　　在G13，P0和P10，两个铁缺乏组母鼠血清TT4水平均明显降低。ID+A组血清TT3水平在P0和P10明显降低。两个铁缺乏组母鼠的血清TSH水平在各个时间点与CN组相比没有明显差异。在P0和P10，ID+A组母鼠甲状腺内TT4和TT3水平明显降低。ID-A组甲状腺内TT4水平仅在P10有明显降低。　　ID+A组母鼠TPO活性在各个时间点明显降低，ID-A组母鼠TPO活性在G13，P0和P10明显降低。　　光学显微镜下观察到各组母鼠甲状腺滤泡腔形状规则，上皮细胞呈立方状，甲状腺滤泡结构没有破坏，但ID-A和ID+A组的滤泡腔面积均减小。　　母鼠血清TT4水平在G13分别与血红蛋白和肝铁浓度有较强的正相关性，在P0分别与各个铁指标有较强的相关性，在P10分别与肝铁和血清铁蛋白有较强的正相关性。　　ID+A组仔鼠P0、P10和P21体重、血红蛋白和肝铁水平明显降低，ID-A组仔鼠P0、P10和P21血红蛋白与CN组相比没有显著差异，P10肝铁水平明显降低。　　在P10，两个铁缺乏组仔鼠皮质和海马的TT3含量明显降低，皮质TT4含量明显降低，而仔鼠皮质和海马的铁含量没有明显变化。　　对P10仔鼠海马和皮质组织铁染色（普鲁士蓝染色）观察可见三个不同铁含量处理组皮质和海马中铁颗粒分布没有明显差异。　　仔鼠脑组织冠状切片的尼氏染色观察结果显示:CN组与ID-A组仔鼠皮质各层分层清晰，ID+A组仔鼠皮质各层界限不清，神经元数量和密度明显减少。两个铁缺乏组仔鼠的海马CA1区锥体细胞层厚度明显降低。　　在P10，ID+A组仔鼠TfR1与Dmt1的表达明显增加，而ID-A组两者的表达与CN组相比没有明显变化。甲状腺激素反应基因在两个铁缺乏组仔鼠的皮质和/或海马有明显变化。　　ID+A组和ID-A组仔鼠翻身校正和触须引发的前肢放置试验结果与CN组相比均有明显差异。水迷宫的结果显示:ID+A组P21仔鼠的逃避潜伏期较CN组明显延长，ID-A组P21仔鼠的表现与CN组相比没有明显差异。　　结论：　　本研究发现伴有或不伴有贫血的铁缺乏母鼠在妊娠中期均发生了低甲状腺素血症，随着妊娠进展，铁缺乏母鼠的血清TT4水平逐渐降低。　　妊娠期间铁储备优先供应血红蛋白合成从而降低了含铁酶TPO的活性并引起甲状腺激素合成减少，是妊娠期妇女低甲状腺素血症的病因之一。　　妊娠期间铁缺乏首先影响体内铁储备指标即肝铁下降和血清铁蛋白下降，然后是功能铁指标即血清TfR、血清铁和血红蛋白降低，提示血清铁蛋白可作为妊娠期妇女铁缺乏程度评估的早期诊断指标。　　围产期铁缺乏可以导致母鼠和仔鼠低甲状腺素血症，这种低甲状腺素血症早于仔鼠脑铁含量下降。　　围产期铁缺乏时，低甲状腺素血症可能是胎儿脑铁含量下降之前导致脑发育障碍的早期机制之一。　　围产期孕妇隐性铁缺乏非常普遍，鉴于动物实验研究发现的不伴有贫血的铁缺乏也可以通过低甲状腺素血症导致仔鼠大脑形态结构的改变和行为发育的延迟，提示妊娠期铁缺乏的妇女应该筛查甲状腺功能。