AChE抑制剂是目前老年痴呆症的研究热点,其中氨基甲酸酯类的利斯的明为上市畅销药。分析现有的氨基甲酸酯类AChE抑制剂的药效基团模型,建立了酚性氧-苯环平面-可质子化氮的“三点”药效基团关系。设计6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮为母体结构的3-氨基甲基衍生物、3-氨基衍生物、4-氨基衍生物及它们的不同氨基甲酸酯,通过构建不同位点的可质子化氮原子,寻找高活性AChE抑制剂,讨论构效关系,扩充该药效基团模型的探测范围。　　 初步的AChE抑制实验结果表明,化合物3-(二甲氨基)甲基-4-氧-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-6-二甲氨基甲酸酯(20)的AChE抑制活性高于中等强度AChEI美普他酚,但并未达到预期的设计目标,表明目标化合物的药效基团模型不适合氨基甲酸酯的引入。而初步的5-HT受体亲和力实验显示,化合物3-[(哌啶-1-基)甲基]-6-羟基-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(16)在10μM浓度下对8-OH-DPAT与5-HT1A受体的竞争抑制率达89.03％,属于命中化合物,值得进一步研究。　　 A系列化合物的合成涉及关键中间体6-甲氧基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(4),采用工业品级的4-甲氧基苯肼盐酸盐和1,3-环己二酮为原料,在醋酸催化下缩合成3-[2-(4-甲氧基苯基)腙]环己-1-烯醇盐酸盐(3),再于二苯醚中经Fischer反应生成4,两步收率达57％,适合规模生产。该部分工作已申请中国专利。共合成中间体和目标化合物31个,其中24个为新化合物,目标化合物10个(均为新化合物)。