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目的:恶性肿瘤严重威胁人类生命健康,尽管其诊断和治疗水平不断提高,但多数亚型肿瘤患者生存率一直很低。近年来,基于肿瘤靶点研发抗肿瘤药物,成为肿瘤治疗的重要策略。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一种很有前景的抗肿瘤新靶点,酪氨酸激酶抑制剂的研究受到了广泛关注。本课题组前期对SU5416进行结构改造研究,从一系列化合物中发现了对PTK抑制活性佳且成药性好的新化合物L029。本论文拟以L029为先导化合物,设计合成系列2-吲哚酮类化合物,通过抑酶和细胞实验初步评价其抗肿瘤活性,筛选出新型酪氨酸激酶抑制剂并总结相应构效关系规律。方法:1以L029为先导化合物,依据药物化学中分子设计的生物电子等排原理,保留L029分子中2-吲哚酮活性必需结构,合理改变其余部分结构片段,进行化合物的结构设计。2目标化合物的合成2.1第一类化合物的合成:以2-氟吡啶为起始原料,经过碘代反应得到2-氟-3-碘吡啶,再与甲酸乙酯、甲醇钠经过卤素重排、亲核取代得到关键中间体4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛,中间体与苯胺类化合物、2-吲哚酮分别经过钯催化的C-N偶联反应、缩合反应制得目标化合物。2.2第二类化合物的合成:将上述关键中间体4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛与苯酚类化合物、2-吲哚酮分别经过无金属催化的C-O偶联反应、缩合反应制得目标化合物。3采用MTS法测定化合物对人结肠癌细胞（HCT116）、肝癌细胞（HepG2）、肺癌细胞（H1299）、乳腺癌细胞（MCF-7）细胞增殖的抑制活性及其对正常细胞人肺纤维细胞（HFL-1）的细胞毒性。以L029为对照药,设置空白组、阴性组、对照组、溶媒组、待筛药物组五组,每组3个复孔。分别测定化合物在（100、50、25、12.5、6.25μmol/L）5个浓度下对肿瘤细胞抑制率,计算得到IC50值,并测定化合物在50μmol/L下对HFL-1细胞存活率的影响。4采用ELISA法测定化合物的PTK抑制活性,L029为对照药,实验分为空白对照、阴性对照、溶媒对照、阳性对照和目标化合物5组,每组设3个复孔,测定化合物在100μmol/L和50μmol/L浓度下的PTK抑制活性。结果:1本研究成功合成18个新化合物5a5n,7a7d测得了相应的理化数据,结构经1H NMR确证。2体外抗肿瘤活性评价结果表明:5c,7a7d对HCT116细胞有较好的抑制活性;5c5e,5i,7a7d对HepG2细胞有较好的抑制活性,其中5d,5i,7a活性优于对照药L029;5d,5j,5m,7a7d对H1299细胞有较好的抑制活性,其中5m活性优于对照药L029;5b,5d,5g5k,5m,5n,7a7d对MCF-7细胞有较好的抑制活性,其中5d,5i活性优于对照药L029。3体外正常细胞存活率结果表明:5a,5e,7a,7b组的HFL-1细胞的存活率较高,尤以5a,7a为佳。4酪氨酸激酶的抑制活性结果表明,在100μmol/L浓度下,化合物5b5n,7a7d对酪氨酸激酶均有一定的抑制作用,5a无抑制活性;在50μmol/L浓度下,化合物5b,5d5g,5i5n,7a7c对酪氨酸激酶均有一定的抑制作用,5a,5c,5h,7d则无抑制活性。结论:本文以L029为先导化合物,设计合成18个新化合物。目标化合物合成路线简单,条件温和可控,后处理简单。部分化合物具有肿瘤细胞增殖抑制活性,且对正常细胞毒性较小,其中7a最佳。初步分析目标化合物构效关系,发现5位磺酰胺基团对此类化合物抗肿瘤活性无明显影响,为非必需基团,为进一步优化此类化合物的结构设计和开展系统的抗肿瘤活性评价提供了依据。