【摘 要】
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酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的临床治疗中表现出良好的效果,但是,容易出现耐药问题。临床上,常采用药物联用解决耐药性问题,但是,药物PK性质差异（如药物半衰期、药物分别和药物相互作用）使联合用药存在局限性。本文以EGFR和Src激酶为靶点,设计合成EGFR和Src激酶双靶点抑制剂,以期在解决耐药问题的同时,克服联合用药带来的副作用问题。本论文设计并合成了A系列含苯环片段的嘧啶类衍生物16个,研究了它们对E
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酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的临床治疗中表现出良好的效果,但是,容易出现耐药问题。临床上,常采用药物联用解决耐药性问题,但是,药物PK性质差异（如药物半衰期、药物分别和药物相互作用）使联合用药存在局限性。本文以EGFR和Src激酶为靶点,设计合成EGFR和Src激酶双靶点抑制剂,以期在解决耐药问题的同时,克服联合用药带来的副作用问题。本论文设计并合成了A系列含苯环片段的嘧啶类衍生物16个,研究了它们对EGFRwt-TK和c-Src两种激酶抑制活性,以及对A549、K562、Hep G2和MCF-7四种人类肿瘤细胞系的体外抗肿瘤活性。结果表明,该系列中的10个化合物具有体外肿瘤抑制活性,其中,A4c和A6g的抗肿瘤活性优于吉非替尼,但激酶抑制活性不如吉非替尼。基于A系列的研究结果,将苯环片段更换为其生物电子等排体,设计合成了2-氨基噻吩片段嘧啶衍生物（B系列）23个。研究了它们对EGFRwt-TK和c-Src两种激酶抑制活性,以及对A549、K562、Hep G2和NCI-H1975细胞系的体外抗肿瘤活性。结果表明,该系列中的7个化合物具有较好的体外肿瘤抑制活性,其中化合物B4c对EGFRwt-TK和c-Src两种激酶有较好的抑制活性,并且对耐药突变型的NCI-H1975细胞系的体外抑制活性优于吉非替尼。进一步的研究发现化合物B4c可以诱导A549细胞凋亡,并将A549细胞阻滞在G2/M期。分子对接结果表明,化合物B4c与EGFR和Src激酶紧密结合,值得开发。
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