【摘 要】
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在全球范围内心血管疾病已上升为致病率的首要元凶,动脉粥样硬化是许多心血管疾病的主要病因,亦是引发心肌梗死及脑卒中的主要缘由,严重威胁人类健康。动脉粥样硬化的一个重要病理特点,是斑块表现为局灶性分布。尽管所有动脉处于同样的血液成分中,但病变好发于动脉血管的分岔、弯曲处,这些部位的血流剪切力形式是以无确定方向的湍流为主,表明血流剪切力在动脉粥样硬化的病理进展中扮演着重要的角色。内皮功能障碍是动脉粥样硬
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在全球范围内心血管疾病已上升为致病率的首要元凶,动脉粥样硬化是许多心血管疾病的主要病因,亦是引发心肌梗死及脑卒中的主要缘由,严重威胁人类健康。动脉粥样硬化的一个重要病理特点,是斑块表现为局灶性分布。尽管所有动脉处于同样的血液成分中,但病变好发于动脉血管的分岔、弯曲处,这些部位的血流剪切力形式是以无确定方向的湍流为主,表明血流剪切力在动脉粥样硬化的病理进展中扮演着重要的角色。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的首发环节。当内皮细胞暴露在不同的血流剪切力之中,引起内皮功能发生不同的改变。湍流促进YAP活化入核,上调促炎因子的表达,引发内皮激活,促进动脉粥样硬化的发展,因而以内皮YAP作为靶点寻找可用的药物可以为临床治疗动脉粥样硬化提供研究基础。去氢骆驼蓬碱（Harmine）是一种天然的小分子生物碱,其对内皮激活引起的YAP活化从而诱发的动脉粥样硬化是否有作用尚未被阐明。因此,本研究的目的在于明确Harmine在湍流诱导的YAP激活引发的动脉粥样硬化中的作用,以及其进一步的作用机制。Harmine作为一种天然的β-三环化合物,在体内多个系统中已被报道通过其靶点如DYRK1A,5-HT等发挥多种药理学特性,包括抑制肿瘤,抗糖尿病,抗炎等。Harmine通过抑制非受体酪氨酸激酶DYRK1A,使NFAT去磷酸化,活化入核激活下游相关增殖基因表达,促进胰岛β细胞增殖,起到改善2型糖尿病的作用,提示Harmine对代谢综合征相关疾病的治疗具有潜在的临床意义。为了探究Harmine在动脉粥样硬化中的作用,我们利用LDLR-/-和Apo E-/-两种小鼠病给予西方饮食诱导动脉粥样硬化的发生,同时给予腹腔注射Harmine处理,组化染色结果表明Harmine抑制小鼠主动脉及流出道斑块的形成。主动脉束油红染色表明Harmine只能抑制血管弓部的斑块形成。同时,Harmine减少流出道内膜和体外实验内皮细胞中VCAM-1的表达。Hippo信号通路可以调控器官的大小,其核心激酶包括Mst1/2和Last1/2,YAP作为一个转录辅因子,是其下游的重要的效应分子。实验室前期报道了湍流通过c-Abl促进YAP的酪氨酸357位点（Y357）的磷酸化,YAP激活后转位入核,促进内皮细胞的激活。我们进一步探究Harmine是否通过YAPY357抑制湍流诱导的内皮激活。体外实验发现Harmine抑制湍流诱导的内皮细胞YAPY357的磷酸化,同时使YAP滞留在细胞质中,但不会影响YAP上游p-c-AblY412的表达;内皮细胞过表达YAP可以逆转Harmine对于湍流诱导的VCAM-1表达的下调作用。给予内皮特异性过表达YAP(EC-YAPtg Apo E-/-)和对照小鼠西方饮食以及Harmine处理,发现Harmine的抗动脉粥样硬化效果被YAP过表达所抑制。PTPN14是一种非受体酪氨酸磷酸酶,已知在肿瘤的发生过程中发挥重要作用,但其在血流剪切力介导的内皮激活以及动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。通过蛋白质组学分析发现PTPN14和YAP存在相互结合;内外源性的免疫共沉淀实验也确证了这一结论。此外,在内皮细胞中Harmine能够促进PTPN14的蛋白表达;进一步发现Harmine降低了内皮细胞中PTPN14的降解速率。同时蛋白酶体抑制剂MG132处理阻断Harmine对PTPN14蛋白水平的调节,提示Harmine可以稳定PTPN14蛋白,抑制PTPN14蛋白酶体途径降解。因而我们猜测PTPN14是联系Harmine和YAPY357的中间环节。敲低PTPN14会抑制Harmine对于湍流诱导的YAPY357的磷酸化和VCAM-1的表达的调控;相反地,过表达PTPN14则会模拟Harmine的调控作用。尤其在体实验发现,而过表达PTPN14可以模拟Harmine的作用,抑制左颈总部分结扎诱导的Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化进程,降低左颈总动脉内膜的YAPY357和VCAM-1的表达。综上所述,本课题研究发现内皮细胞受到湍流刺激时,Harmine通过抑制PTPN14的降解促进YAPY357的去磷酸化,使其不能向细胞核聚集进而激活,从而改善内皮功能障碍。本研究阐明了Harmine抑制动脉粥样硬化的分子机制,为临床防治动脉粥样硬化提供了研究基础和新思路。
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