目的：
　　急性肾损伤（AKI）是癌症患者的常见并发症，肾脏功能与患者的生活质量以及肿瘤预后密切相关。顺铂是一种高效的抗肿瘤药物，然而，其肾脏毒性限制了其广泛应用。尽管目前的医疗和技术取得了一些进展，但AKI的预后依然很差，因此寻求新的药物靶点，开发能有效治疗或预防AKI的药物具有重要意义。成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor21，FGF21）是一种特异性作用于肝脏、胰岛、脂肪组织和肾脏的新型代谢调控因子，研究表明FGF21在AKI中表达升高，但其对AKI的作用及作用机制仍知之甚少。另外研究表明促进SIRT1的表达有利于改善肾脏损伤，但AKI中FGF21与SIRT1之间的关系仍不清楚。因此本文通过建立AKI动物及细胞模型，研究FGF21对AKI的作用以及AKI发生时FGF21与SIRT1之间的关系。
　　方法：
　　利用顺铂建立急性肾损伤动物及细胞模型，探索FGF21在急性肾损伤发生发展过程中的作用及其中的作用机制。
　　1.FGF21在急性肾损伤中的表达变化：（1）利用顺铂建立急性肾损伤动物模型，在顺铂给药0h，24h，48h，72h后检测C57BL/6小鼠肾脏组织内FGF21的表达变化。（2）利用顺铂和HK-2细胞建立急性肾损伤细胞模型，检测不同的给药时间点（12h，18h，24h）FGF21的表达变化。（3）检测急性肾损伤发生时SIRT1及凋亡相关蛋白C-caspase3和Bax的表达变化。
　　2.rhFGF21对急性肾损伤作用的研究：（1）将C57BL/6小鼠随机分为三组，对照组（NC），顺铂造模组（CIS），FGF21治疗组（FGF21+CIS）。分别检测血清尿素氮、肌酐的变化，H&E染色检测肾脏组织损伤情况，Western-blot检测各组小鼠肾脏组织损伤相关分子TIM-1，C-caspase3和Bax的表达情况。（2）细胞实验中也分为上述三组，检测三组细胞内C-caspase3和Bax的表达变化。（3）检测FGF21给药后肾脏及细胞中SIRT1及凋亡先关蛋白C-caspase3和Bax与AKI造模组相比的表达变化。
　　3.rhFGF21保护急性肾损伤的作用机制研究：动物及细胞实验中检测急性肾损伤时FGF21给药后胰腺组织内SIRT1及凋亡相关蛋白的变化。利用慢病毒干扰SIRT1表达后，研究急性肾损伤过程中FGF21与SIRT1之间的关系。
　　结果：
　　1.FGF21在急性肾损伤中表达升高。（1）急性肾损伤动物实验中FGF21表达呈时间依赖性显著升高，且在顺铂给药后的72h升高最明显。（2）细胞实验中FGF21的表达呈时间依赖性升高，且在顺铂作用24h时升高最明显。（3）急性肾损伤发生时SIRT1及凋亡蛋白C-caspase3和Bax的表达显著上调。肾脏组织H&E染色结果显示肾小管结构紊乱，组织结构损伤甚至坏死，大量细胞碎片和组织空泡样变，出现多处管型，肾小球间隙增加，组织损伤严重。
　　2.rhFGF21能缓解急性肾损伤的发生。（1）rhFGF21给药后急性肾损伤小鼠血清BUN，肌酐含量减少，H&E染色结果显示肾小管结构趋于正常，细胞排列致密，细胞核圆而大，核仁清晰，分布均匀，肾脏损伤和坏死情况明显减轻。组织中C-caspase3和Bax的表达明显降低。（2）细胞实验中rhFGF21给药后细胞中C-caspase3和Bax的表达明显降低，凋亡细胞显著减少。（3）rhFGF21给药后，组织和细胞中SIRT1的表达在不同时间点被进一步上调。
　　3.SIRT1介导FGF21改善顺铂诱导的HK-2细胞损伤和小鼠AKI。SIRT1的表达被干扰后，rhFGF21在体内外对顺铂诱导的急性肾损伤过程中的肾脏保护作用显著降低。
　　结论：
　　FGF21可以改善顺铂诱导的肾脏毒性，并且主要是由SIRT1介导其改善肾脏功能障碍和肾小管细胞凋亡。