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研究背景和目的: 炎症性肠病(IBD)是一组病因和发病机制至今尚未完全阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD).目前认为 IBD 是遗传、环境、免疫等复杂因素综合作用于遗传易感者,使其针对自身肠道菌群产生异常免疫应答,最终导致肠组织损害,其中固有免疫和获得性免疫功能紊乱是 IBD 发病机制的重要环节之一.肿瘤坏死因子超家族成员15(TNFSF15)与死亡受体3(DR3)结合后可刺激多种免疫细胞增殖、活化,从而影响多种免疫应答和炎症反应.TNFSF15的另一受体为诱骗受体3(DcR3),与DR3竞争性结合TNFSF15,并抑制TNFSF15/DR3结合产生的生物学效应.本研究拟在浙江籍汉族人群中探讨TNFSF15(rs3810936,rs4263839,rs4979462) 3种单核苷酸多态性(SNP)与IBD易感性的关系,旨在为诠释IBD的遗传免疫学发病机制提供线索. 第一部分 TNFSF15基因多态性及单倍型与溃疡性结肠炎的关系 方法： 收集408例UC患者和574名性别、年龄相匹配的健康对照者,采用"改良多重高温连接酶检测反应技术(iMLDR)"检测TNFSF15 (rs3810936 , rs4263839 , rs4979462) 3种单核苷酸多态性(SNP),并进行连锁不平衡和单倍型分析. 结果： UC组中rs4263839的突变等位基因(A)和基因型(GA+AA)频率均低于对照组(45.34%比50.17%,P=0.035;68.38%比76.66%,P=0.004).而UC组与对照组相比较,rs3810936和rs4979462的突变等位基因和基因型频率差异均无统计学意义(P均＞0.05).依据疾病严重程度和疾病部位进一步将UC患者分层分析,经多重比较校正检验水准(P＜0.0125),结果发现重度结肠炎患者中rs4263839的突变等位基因(A)和基因型(GA+AA)频率低于对照组(37.69%比50.17%,P=0.007;60.00%比76.66%,P=0.004);广泛性结肠炎患者中rs4263839的突变等位基因(A)和基因型(GA+AA)频率亦低于对照组(42.22%比50.17%,P=0.009;63.33%比76.66%, P＜0.001).采用Haploview 4.2软件分析发现rs3810936,rs4263839和rs4979462彼此连锁,所构建的单倍型TAC在UC组中的频率低于对照组(40.83%比46.04%, P=0.023).并且与对照组相比,重度结肠炎患者和广泛性结肠炎患者中,单倍型TAC的频率均显著降低(33.38%比46.04%,P=0.005;37.22%比46.04%,P=0.003). 小结： rs4263839基因突变不仅可能降低UC的发病风险,还可能影响UC严重程度和疾病部位.由rs3810936,rs4263839和rs4979462构建的单倍型TAC可能降低UC,尤其是重度结肠炎和广泛性结肠炎的发病风险. 第二部分 TNFSF15基因多态性及单倍型与克罗恩病的关系 方法： 在316例CD患者和574名性别、年龄相匹配的健康对照者中,采用iMLDR技术检测TNFSF15(rs3810936,rs4263839,rs4979462) 3种SNP,并进行连锁不平衡和单倍型分析. 结果： 与对照组相比,CD 组中 rs3810936 的突变等位基因(T)和基因型(CT+TT)频率降低(46.99%比53.83%,P=0.006;73.73%比80.31%,P=0.024);rs4263839的突变等位基因(A)和基因型(GA+AA)频率亦降低(42.25%比50.17%,P=0.001;66.77%比76.66%,P=0.002).按"蒙特利尔CD分型标准"将CD患者分层,经多重比较校正检验水准(P＜0.0083).与对照组相比,回肠末段型CD患者中rs3810936和rs4263839的突变等位基因和基因型频率均降低(rs3810936:43.33%比53.83%, P=0.002;68.15%比80.31%,P=0.002;rs4263839:37.41%比50.17%,P＜0.001;61.48%比76.66%,P＜0.001).狭窄型CD患者中这2个SNP的突变等位基因和基因型频率亦低于对照组(rs3810936:42.11%比 53.83%,P=0.003;67.37%比80.31%,P=0.005;rs4263839:36.32%比50.17%,P＜0.001;61.05%比76.66%, P=0.001).Haploview 4.2软件分析显示rs3810936,rs4263839和rs4979462彼此连锁,CD组中单倍型TAC的频率低于对照组(36.89%比46.04%,P＜0.001).回肠末段型CD患者和狭窄型CD患者分别与对照组相比,单倍型TAC的频率均显著降低(33.74%比46.04%,P＜0.001;31.63%比46.04%,P＜0.001). 小结： rs3810936和rs4263839基因突变可能是CD的保护因素.由rs3810936, rs4263839和rs4979462构建的单倍型TAC可能降低CD,尤其是回肠末段型CD和狭窄型CD的发病风险. 结论： TNFSF15 (rs3810936,rs4263839,rs4979462)基因多态性与浙江籍汉族IBD易感性密切相关.