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背景遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HSP或SPG)是一种具有高度临床和遗传异质性的神经系统遗传病,患病率为2/10万～9.6/10万,临床上以缓慢进展的双下肢肌张力增高和无力为主要特征,复杂型可合并痴呆、共济失调、锥体外系症状、视网膜色素变性、视神经萎缩、白内障、耳聋、皮肤病变等。其遗传方式有常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)及X连锁隐性遗传(XR),其中以常染色体显性遗传最为常见。随着分子遗传学研究进展,到目前为止,遗传性痉挛性截瘫至少已定位35型,但只有17型致病基因被克隆。在前期工作中,我们采集到一个来自山东省和内蒙古地区呈常染色体显性遗传的单纯型HSP家系,HSP患者及家系成员血样标本共19份,其中患者7例(男性5例,女性2例)。在对该HSP家系进行了atlastin、spastin、NIPA1、KIF5A、Hsp60和BSCL2基因突变分析和已知位点的排除定位分析后,发现该家系与已知位点均不连锁,确定为一型新的遗传性痉挛性截瘫亚型,然后通过全基因组扫描、连锁分析和单体型分析,最终将该HSP家系定位于染色体11p11.2-p14.1上微卫星标记D11S1324与D11S1993之间约18.88cM范围内,最高LOD值为2.36,这是国际上定位的一型新的常染色体显性遗传HSP疾病基因位点,命名为SPG34。目的克隆该新的遗传性痉挛性截瘫亚型的致病基因。方法采用“位置候选克隆”策略,应用生物信息学方法,在疾病基因定位区间内筛选10个基因作为候选基因;设计合成扩增候选基因外显子及包括外显子与内含子交界区的引物,用DNA直接测序法对PCR产物测序然后进行序列变异分析。结果应用生物信息学方法筛出10个候选基因,分别为DPH4、TTC17、DKFZP586H2123、ABTB2、CD44、COMMD9、Protor2、API5、C11orf41和C11orf55基因。应用DNA直接测序,在ABTB2、CD44、COMMD9、Protor2和C11orf41基因共发现15个序列变异,分别为:ABTB2基因的192C＞G、IVS6-75T＞C、IVS15+34T＞C;CD44基因的IVS8-60T＞C、1440T＞C;COMMD9基因的IVS4+84G＞A;Protor2基因的30C＞T、IVS2-15T＞G、IVS6+45T＞C、IVS7+104T＞C、627A＞G、IVS9+167A＞G;C11orf41基因的4432A＞C、4638G＞A、IVS16+13T＞C,均为已报道的SNP。DPH4、TTC17、DKFZP586H2123、API5和C11orf55基因未发现任何序列变异。结论1.排除了DPH4、TTC17、DKFZP586H2123、ABTB2、CD44、COMMD9、Protor2、API5、C11orf41和C11orf55基因为此新的HSP亚型致病基因的可能;2.发现该家系患者存在15个已报道的单核苷酸多态:ABTB2基因的192C＞G、IVS6-75T＞C、IVS15+34T＞C;CD44基因的IVS8-60T＞C、1440T＞C;COMMD9基因的IVS4+84G＞A;Protor2基因的30C＞T、IVS2-15T＞G、IVS6+45T＞C、IVS7+104T＞C、627A＞G、IVS9+167A＞G;C11orf41基因的4432A＞C、4638G＞A、IVS16+1.3T＞C。