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第一部分高脂饮食诱导肥胖(DIO)大鼠模型诱导及筛选目的:分别使用猪油高脂饲料和纯化高脂饲料干预断乳SD大鼠12周并验证造模成功的肥胖大鼠,筛选出能够最接近模拟人类单纯性肥胖的影响环境和病理生理学特点的肥胖模型。方法:将雄性断乳SD大鼠随机分为猪油高脂饲料组(D1组)、纯化高脂饲料组(D2组)和普通维持饲料组(C组),喂养12周后选取D1、D2组体重最重的前1/3大鼠为肥胖大鼠,C组大鼠为对照组,其余大鼠剔除本研究。称量各组大鼠每周体重,计算Lee指数,使用256排螺旋CT扫描大鼠皮下、内脏、总体脂肪含量,取材肝、脂肪组织进行HE染色,测量血清瘦素、胰岛素含量,进行口服糖耐量试验(OGTT),检测总胆固醇(T-CHO)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)和炎症因子白细胞介素(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。结果:12周后,D2组肥胖大鼠体重以及皮下、内脏和总体脂肪含量,血糖曲线下面积(AUC)、血清胰岛素、瘦素、T-CHO、LDL-C、TG、IL-6、TNF-α水平均明显高于C组和D1组(均P<0.05),HDL-C显著低于C组(P<0.05)。C组与D1组内脏、体总脂肪含量和HDL-C水平比较,差异具有统计学差异(P<0.05)。D1、D2组肝脏均发生脂肪变性且脂肪细胞面积增大,D2组病变程度较D1组明显。结论:诱导肥胖伴代谢异常、内脏脂肪变及周围慢性炎症等相关模型使用纯化高脂饲料效果更加明显,仅诱导内脏脂肪变性相关模型可选用价格较为经济的猪油高脂饲料。本研究选用纯化高脂饲料诱导肥胖大鼠模型进行下一阶段模拟人类单纯性肥胖相关的研究。第二部分利拉鲁肽通过作用于DIO大鼠下丘脑小胶质细胞有效降低体重的研究目的:通过分析利拉鲁肽对DIO大鼠下丘脑小胶质细胞激活和影响,改善下丘脑中枢炎症状态,并能够有效降低体重。方法:选取第一部分建立的DIO大鼠模型,分别分为持续高脂饮食组(DH)、利拉鲁肽组(DL)、DL配对饮食组(DP),第一部分阶段的其余对照组大鼠继续为对照组(C)。利拉鲁肽组皮下注射利拉鲁肽200ug/kg,对照组注射等量生理盐水(0.9%Nacl),均2次/日,持续6周。测量各组大鼠体重变化情况,通过q RT-PCR方法检测下丘脑IL-1β、IL-6、TNF-α、SOCS3m RNA的表达量,使用Western blot方法检测NPY、Ag RP、POMC、CART蛋白的表达,利用免疫荧光抗体技术检测促凋亡蛋白(BAX)、逆凋亡蛋白(BCL2)、小胶质细胞激活状态标志蛋白IBA-1的表达量。结果:通过6周的干预,DL组大鼠体重显著低于DH、DP组(P<0.05),通过q RT-PCR对IL-1β、IL-6、TNF-α、SOCS3m RNA进行比较,DL组表达显著低于DH、DP组(P<0.05);通过Western blot检测NPY、Ag RP、POMC、CART蛋白的表达,DL组POMC、CART抑制食欲蛋白较DH、DP组明显增加(P<0.05),NPY、Ag RP表达无明显差异(P>0.05)。免疫荧光对凋亡相关蛋白Bax、Bcl2和小胶质细胞激活标志蛋白IBA-1蛋白表达量进行比较,DL组Bax表达量均较DF、DP组显著下降(P<0.05),DL组Bcl2表达量均较DH、DP组显著增加(P<0.05);DL组激活小胶质细胞增殖密度均较DF、DP显著减少(P<0.05)三种蛋白在DP、DF组之间对比无统计学差异(P>0.05)。结论:GLP-1类似物——利拉鲁肽可通过抑制小胶质细胞激活和增殖,改善摄食调节中枢的炎症状态,抑制摄食相关神经元的凋亡,使抑制食欲相关蛋白POMC/CART表达增加,起到有效减重的作用。