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随着组合化学和高通量筛选在药物研究中的应用,越来越多的难溶性药物被发现。特别是对于低溶解度、高渗透性的BCS II类药物,提高溶解度及溶出度是增加药物生物利用度的关键。超饱和给药系统(supersaturating drug delivery systems,SDDS)是指药物在体系中溶解度远大于稳定晶型的平衡溶解度,是常用的药物增溶手段之一,但因其热力学不稳定性,使得药物从超饱和态中结晶析出,丧失溶解度优势。其中,无定形固体分散体(amorphous solid dispersions,ASD)是较常应用的超饱和给药体系,其溶出度和稳定性与载体材料有关。本课题以吲哚美辛(Indomethacin,IND)为模型药物,从载体材料的功能特性角度出发,在对常用载体材料的功能性质进行评估的基础上,通过对促溶材料与抑晶材料的理性筛选和合理组配,利用热熔挤出法制备三元吲哚美辛超饱和无定形固体分散体系,提高药物的溶出度与溶液稳定性,充分发挥超饱和给药体系的溶解度优势。首先通过处方前研究,建立了简单可行、操作方便的紫外可见分光光度比色杯法和光纤探头法测定药物含量和体外溶出度。分别对其进行方法学验证,回收率和精密度均符合要求,表明方法学的可行性。其次,以体外溶出度为指标,考察Eudragit EPO、PVP K30、Kollidon VA64、Soluplus、HPMC E5和Poloxamer 188这6种载体材料对IND的促溶作用。结果显示Eudragit EPO能急剧增加药物的溶出度,质量比为1:2的二元IND-EPO ASD5 min内的溶出即超过80%。但因溶解的药物结晶析出,随后药物浓度逐步下降。为了维持溶出药物的超饱和态,在二元IND-EPO ASD体系中引入具有抑制药物结晶析出功能的载体。溶液转移法和体外溶出度的结果显示虽然PVP K30、Kollidon VA64以及HPMC E5对药物促溶作用不大,但具有较强的抑晶作用。质量比为1:2:0.3的三元IND-EPO-PVP K30 ASD、IND-EPO-VA64 ASD和IND-EPO-HPMC E5 ASD超饱和体系能使药物在1 h内维持90%以上的溶出量,消除药物在溶出过程中的析晶现象。且通过差示扫描量热仪(differential scanning calorimetry,DSC)和粉末X射线衍射(power X-ray diffractometer,PXRD)分析,药物在三元系统中以无定形形式存在,通过加速试验证明,该三类三元IND ASD在6个月内晶型未发生变化,物理稳定性较好。同时,从促溶和抑晶方面对三元IND ASD超饱和体系的增溶机制进行了探究。Eudragit EPO能增加药物的润湿性,提高药物的溶解度,且随着Eudragit EPO用量的增加,体系中无定形态的药物比例增加。在药物与Eudragit EPO质量比为1:2条件下,药物可以完全无定形形式存在,促使体系产生高过饱和度,大大提高药物的溶出度。另外,PVP K30、Kollidon VA64和HPMC E5在成核和晶体生长方面不同程度地干扰了药物的结晶沉淀。其中,在不含任何聚合物的空白溶液中,IND的诱导时间为3.40 min,在预溶有PVP K30、Kollidon VA64和HPMC E5溶液中IND诱导时间分别为70.69 min、80.89 min和31.37 min。最终,将载体材料的促溶作用及抑晶作用进行综合考量,探究其对药物的溶出与结晶沉淀的综合影响,即IND超饱和给药系统的溶出行为。首先以抑晶剂PVP K30为例,考察了抑晶载体材料对不同过饱和度体系溶出行为的影响。结果显示,在低过饱和度体系IND-EPO 4:1 ASD和高过饱和度体系IND-EPO 1:2 ASD中,均发现PVP K30对IND超饱和给药系统中药物的溶出和沉淀具有双重影响。少量的抑晶剂加入对药物结晶产生高效的抑制作用,但过量的抑晶剂加入阻碍了药物的溶出,且抑晶剂在超饱和给药系统中对药物溶出和沉淀的这种双重作用在三元挤出物中表现更加显著。探究抑晶剂对不同过饱和度体系的溶出行为影响为超饱和给药系统的处方设计提供了理论支持。其次减小溶出介质体积,考察IND-EPO-PVP K30 ASD、IND-EPO-VA64 ASD和IND-EPO-HPMC E5 ASD这三类超饱和体系的增溶性能。结果发现,减小介质体积会使体系达到更高的过饱和度从而发生药物沉降,但因溶出介质单一,未能预测超饱和体系在体内的动态溶出行为。最终搭建人工胃-十二指肠模型,模拟药物在体内的动态溶出过程,结果显示IND、二元IND-EPO ASD、三元IND-EPO-PVP K30 ASD、IND-EPO-VA64ASD及IND-EPO-HPMC E5 ASD在人工胃室的药时曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.51、1.57、2.47、2.75和2.70 mg?min/m L,在人工十二指肠室的AUC分别为0.45、1.27、1.66、1.77和1.58mg?min/m L。这预示着较IND和二元IND ASD体系相比,三元超饱和ASD体系增加了药物胃肠道的吸收。