血管在成年哺乳动物心脏中以高度成型和组织化的血管网的形态存在,生血管的过程往往只在血管组织缺氧等生理因素刺激的条件下才会发生。在缺血性损伤的心脏中,由于心肌层中血管网有限的增殖能力无法满足心肌细胞对氧气的需求,最终导致心肌组织经历不可逆转的损伤。近些年的研究表明,心脏内源性cKit阳性细胞已被证实能够产生大量心脏内皮细胞但极少向心肌细胞方向分化,而内皮细胞的产生对生血管过程至关重要,因此,c-Kit阳性细胞在心脏缺血性损伤治疗方面的潜力备受关注。成体心脏中,部分c-Kit阳性细胞以静息状态存在,而细胞静息作为体内一种保守机制也存在于一些其他组织的干细胞中,在应对组织损伤和维持稳态过程中发挥重要的作用。然而,心脏内调控c-Kit阳性细胞静息的关键因子以及静息的c-Kit阳性细胞的功能仍然还不清楚。本研究通过分析细胞增殖指标Ki67和H3p S10,以及利用Ed U掺入实验和Brd U滞留实验成功确认了心脏内一部分c-Kit阳性细胞处于长期静息状态。本课题组的前期研究发现了一个由SETD4蛋白表观遗传调控的细胞静息的进化保守机制。通过对静息的c-Kit阳性细胞的分子特征分析,明确了该类群静息的细胞是通过SETD4蛋白催化形成H4K20me3促进异染色质的形成,从而调控细胞静息的分子机制,并通过腺病毒过表达SETD4的体外实验进一步印证了其对c-Kit阳性细胞的静息调控机制。在此基础上,为了研究SETD4调控的静息的c-Kit细胞在小鼠心脏中的功能,我们构建了SETD4条件性敲除小鼠,并实现了在成年及新生小鼠心脏内c-Kit细胞中SETD4基因的条件性敲除。研究结果表明成年及新生小鼠中敲除SETD4基因均会导致心脏内皮细胞的大量产生并促进微血管的生成。而大口径的冠状血管中的内皮细胞则极少来源于c-Kit阳性细胞。同时,我们发现敲除SETD4基因从而激活静息的c-Kit阳性细胞是通过激活PI3K-Akt-m TOR信号通路实现的。此外,我们在心肌梗死模型小鼠上进行了SETD4基因的条件性的敲除,结果表明敲除了SETD4基因的c-Kit阳性细胞能够在心肌梗死的受损心脏中产生更多的微血管细胞,进而供给额外的氧气减缓心肌细胞的凋亡,改善由缺血性损伤引发的心功能受损。为了研究SETD4阳性细胞在心脏发育过程中的细胞生物学功能,我们构建了基于SETD4驱动的Cre组成型表达的SETD4谱系示踪小鼠。研究发现SETD4细胞在心脏发育的胚胎早期（E6.5）就已出现,并且在胚胎发育阶段能够产生包括c-Kit细胞在内的多种类型的细胞后代,其中一部分c-Kit细胞可能仍保留着SETD4蛋白到成年阶段保持长期静息的状态。综上所述,我们的研究发现了由SETD4调控的一类静息的c-Kit阳性细胞类群,揭示了SETD4蛋白在调控c-Kit阳性细胞静息以及静息激活后促进微血管的产生,缓解心肌梗死造成的损伤方面起着重要的作用。