背景:智力障碍（Intellectual Disability，ID），是一组以18周岁前起病，表现为明显的认知功能障碍和两个或两个以上自适应行为缺陷为特征的神经发育残疾性疾病。ID人群发病率为2％-3％，病因较为复杂，临床病因学诊断极为困难。遗传和环境因素都可能与ID发生相关，而遗传变异是导致中-重度ID发生重要病因，其中包括染色体异常，单基因改变以及其它基因组变异，仍有约60％的ID病因尚未明确。染色体微阵列技术，特别是单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism，SNP)芯片技术，促进了人类基因组拷贝数变异(Copynumber variation，CNV)的研究，从而推动了ID遗传病因学研究的发展。人类基因组CNV是由非同源末端连接、非等位同源重组及复制叉停滞与模板交换机制形成的，它们广泛存在人类基因组中。这些CNV可以通过改变基因剂量影响基因的转录和表达，使人体表型发生改变。因此，CNV与ID的发生密切相关。对ID做出明确的病因学诊断，探索其发病机制，不仅能为医生提供有用的临床信息，有助于预防并发症、改进治疗方案和减少不必要的侵入性检测，而且能为患儿家庭成员提供再生育风险评估，科学地进行产前诊断，预防ID患儿出生。　　方法:经详细的遗传咨询明确为ID的患者，系统化采集、整合及存储患者的生物学样本和临床信息。利用核型分析技术、多重连接探针扩增技术、SNP基因芯片技术等生物学技术对这些病例进行检测，根据需要对其父母进行遗传学溯源。结合患者临床表型、数据库信息以及文献资料，对所得结果进行综合分析。对个别CNV做深入的生物信息学和功能学挖掘，以期发现ID致病候选基因。　　结果:经遗传咨询和入组标准筛选，共收集疑为遗传变异致病ID患者65例。应用核型分析技术共检出染色体变异患者16例，其中明确致病性变异患者5例，无法明确致病性变异患者11例，核型分析的诊断率为7.69％(5/65)。排除核型分析明确致病性变异的患者，我们应用SNP芯片技术对其余60例ID患者的DNA样本进行检测，检出新发的致病性CNV携带患者12例，SNP芯片的诊断率在核型分析基础上提高约20.0％。本研究发现2例新的罕见致病性CNV，分别为16q22.2q23.1区域存在5.6Mb的缺失和3q24q25.32区域存在约12.1Mb的缺失，这两个CNV均包含多个剂量敏感性基因，与脑部的发育和功能密切相关。此外，经过对微小CNV数据的深入挖掘及临床关联性分析，最后瞄定PLPPR4基因可能是新的ID候选基因，QRFPR基因可能与脑性瘫痪的发生有关联。　　结论:本研究综合应用多种细胞和分子生物学技术将ID的诊断率在仅使用核型分析检测水平上提高约20％，从而为更多ID患者提供有用的诊断和治疗信息，为其家庭成员再生育做好遗传咨询和产前诊断。SNP芯片技术应用于ID患者的检测，能够发现新的ID致病性CNV和ID候选基因，经临床或基础深入研究这些CNV和候选基因，能够切实提高ID诊断率并可能发现新的致病机制。