【摘 要】
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蛋白质的三维结构对于研究它的功能及其相关的药物设计至关重要,多年来,科学家们提出了各种各样基于氨基酸序列的蛋白质三维结构预测方法。通常来说,蛋白质结构预测包含构象产生和构象筛选两个基本过程,其中,在对大批量构象进行筛选时,能否挑出最接近天然结构的蛋白质构象,结构评估函数也即是通常所说的打分函数的精准与否显得尤为重要。根据统计力学,一个物理系统的稳定状态对应于它的最低自由能,对于包含大量原子的蛋白质
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蛋白质的三维结构对于研究它的功能及其相关的药物设计至关重要,多年来,科学家们提出了各种各样基于氨基酸序列的蛋白质三维结构预测方法。通常来说,蛋白质结构预测包含构象产生和构象筛选两个基本过程,其中,在对大批量构象进行筛选时,能否挑出最接近天然结构的蛋白质构象,结构评估函数也即是通常所说的打分函数的精准与否显得尤为重要。根据统计力学,一个物理系统的稳定状态对应于它的最低自由能,对于包含大量原子的蛋白质大分子当然也不例外,因此对于从物理自由能角度推导的打分函数来说,理想的打分函数应该给予天然蛋白质最低能量分数。由于蛋白质数据库（Protein Data Bank,PDB）中包含了大量通过实验解出的蛋白质结构数据信息,同时考虑到其数量不断增长的态势,基于知识的蛋白质结构打分函数在近几十年获得了广泛关注,在蛋白质结构预测领域取得了很大成功,精细化程度也相应得到不断的提高。然而,出于对计算速度以及打分函数设计简化性的考虑,当前的基于知识的打分函数通常只考虑非成键相互作用,而把构象熵以及共价键的键长势能和键角势能部分排除在外。这种处理方式导致打分函数在对具有良好的共价键结构的蛋白质三维构象进行打分时具有较好效果,但是在面对具有失真的共价键结构的蛋白质构象时较为无力,尤其是在蛋白质结构预测中对大批量预测构象进行筛选时。为了克服目前打分函数的局限性,在本论文中我们进行了如下研究:1、在发展基于知识的打分函数中,一个关键步骤是寻找一个关于蛋白质的合适表征。尽管科研人员在将残基简化成字母表的研究中取得了重大进展,但还没有研究来探讨蛋白质的最佳原子类型数目问题。基于统计力学的迭代方法,我们研究了不同原子类型划分的统计相互作用对势,发现4种原子类型可以满足蛋白质的基本折叠机制研究,而原子层次的精确相互作用分析则需要至少14种原子类型。2、尽管科研人员在蛋白质结构预测中对于势能的计算取得了很大的进展,关于蛋白质结构熵的计算却相对滞后。文中,基于在天然结构中观察到的归一化主链二面角几率分布,我们获得了蛋白质结构的熵,取代了通常的构象熵计算过程中所需要的大规模分子动力学（Molecular Dynamics,MD）或蒙特卡罗（Monte Carlo,MC）模拟。我们设计的包含骨架熵的新型基于知识的打分函数,命名为ITScoreDA或者ITDA（ITerative Score of Dihedral angle and Atom pair scoring function）,在16个通用测试集上进行了广泛测试,结果显示,ITDA在从假结构中挑选天然结构时的表现明显优于其它测试的打分函数。这项研究表明了骨架构象熵在蛋白质结构中的重要作用,并给出了一个快速估算熵效应的方法。3、当前存在的打分函数通常只考虑非成键相互作用,并且出于对计算速度和计算简洁性的考虑,忽略了共价键长和共价键角相关的成键势能。尽管这种打分函数在评判经过充分弛豫处理的构象时可能有效,但是在对具有失真键长或者键角的假结构进行排序时会存在困难,尤其是用来在蛋白质结构预测中进行构象筛选时。为了克服这个局限性,在ITDA基础上,我们发展了一个复合的基于知识的打分函数,取名为ITCPS（ITerative ComPosite Scoring function）,综合考虑了成键与非成键势能,以及依赖方位取向的相互作用和疏水相互作用。我们将打分函数ITCPS在具有927个蛋白质靶标的18套数据集上进行了广泛评估测试,并与51个其它的打分函数进行了对比。结果表明,ITCPS在52个打分函数中总体上获得了最佳表现,在所有的测试集上均获得了良好结果。在927个蛋白质靶标中,ITCPS识别出了842个相应的天然蛋白质结构,获得了90.8%的成功率,平均Z-score为3.36。此外,ITCPS还展现了在假结构集合中识别最佳近天然态的强有效性,获得了比其它打分函数明显更佳的性能。总的来说,在本论文中,我们就蛋白质结构预测打分函数展开了系统研究,首先研究了蛋白质的原子分类问题,然后对蛋白质结构的熵进行了计算,提出了考虑构象熵的打分函数ITDA,最后发展了综合成键与非成键势能,以及依赖方位取向和疏水效应的相互作用打分函数ITCPS。我们提出的ITCPS模型也有将益于发展其它相互作用打分函数。
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