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隐球菌脑膜炎(cryptococcus meningitis,CM),是危及人类健康的中枢神经系统疾病,是临床上的一大治疗难题。而用于治疗危及生命的CM的抗真菌药物非常有限,且存在一定的局限性和毒副作用,远远不能满足需求。白色念珠菌对临床上常用抗真菌药物的耐药率已经达到相当高的比例,是临床上治疗真菌感染亟需解决的问题。因此,迫切需要研发出全新作用机制和全新结构类型的小分子药物。本论文基于新型咔啉类抗真菌骨架进行研究,主要分为两部分:(1)基于咔啉类先导化合物HXM-b10的结构优化和生物活性评价;(2)含异羟肟酸侧链的咔啉类抗真菌化合物的设计、合成和生物活性评价。一、基于咔啉类先导化合物HXM-b10的结构优化和生物活性评价课题组前期通过筛选本实验室的化合物库、结构优化,设计合成了 β-咔啉类抗真菌化合物HXM-b10。该化合物的抗新型隐球菌的活性与临床一线用药氟康唑(FLC)相当(MIC80=4μg/mL),然而其构效关系尚不明确,可作为先导化合物进行更深入的研究。因此,本研究对先导化合物HXM-b10进行结构优化,合理设计并合成了三类不同结构类型的化合物,并对其进行体外抗新型隐球菌活性测试。测试结果显示,这三类化合物均表现出了一定程度的抗新型隐球菌活性,尤其是目标化合物A4,其体外抗新型隐球菌的活性是先导化合物HXM-b10的16倍。本研究工作进一步丰富了先导化合物HXM-b10的构效关系,为该类抑制剂的深入研究奠定了基础。二、含异羟肟酸侧链的咔啉类抗真菌化合物的设计、合成和生物活性评价本课题前期研究发现,HDAC6选择抑制剂Tubastain A与FLC联合使用对耐FLC白念珠菌具有一定的协同抗真菌作用(FICI = 0.265)。通过结构分析,发现本课题的先导化合物HXM-b10的咔啉骨架与TubastainA的骨架类似,因此在其侧链引入异羟肟酸基团,以期发现全新的协同抗耐药真菌的化合物。本论文合理设计并合成了 13全新结构的目标化合物,并对其进行体外协同抗耐药白色念珠菌活性测试。测试结果显示,该类化合物与FLC联用时均表现出了优秀的协同抗耐药白色念珠菌活性,值得进一步深入研究。