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研究背景：糖尿病是全世界严重的公共卫生问题，相关流行病学及实验研究表明，有机磷农药暴露可以增加糖尿病的患病率和死亡率。急慢性有机磷中毒患者会出现尿糖并伴有高血糖症等。氧乐果是有机磷农药中应用较多的杀虫剂，毒性较强，大鼠经口半数致死量(LD50)为500mg/kg，对人体的最小致死量为15-30mg/kg，而国家有机磷农药氧乐果暴露的标准应小于0.5mg/kg。急性氧乐果中毒作用机制主要是抑制胆碱酯酶活性，产生严重的神经毒作用。氧乐果暴露除产生神经毒作用外，也可产生其他毒作用。有机磷农药可以导致机体血糖血脂紊乱，并产生严重的氧化应激，导致胰岛β细胞凋亡，产生胰岛素抵抗效应。目前国内外关于致糖尿病效应的有机磷农药主要是马拉松、乐果、二嗪磷、敌敌畏等少数几种，而国内氧乐果应用量较大，因此本研究采用氧乐果作为诱导剂观察其对大鼠的前糖尿病效应，并对其机制进行初步探讨。目的：本研究选用的实验动物为大鼠，采用灌胃的途径进行染毒，氧乐果染毒8周后，通过检测大鼠血糖、血脂、氧化应激以及胰岛素信号传导途径的改变，探讨有机磷农药氧乐果诱导机体产生的糖尿病前效应以及发生机制。方法：50只雄性wistar大鼠随机分为5组：正常组（Control），溶媒组（Vehicle），低剂量组（L-dose），中剂量组（M-dose）和高剂量组（H-dose）。氧乐果染毒量为：L-dose，1/40LD50；M-dose，1/20LD50；H-dose，1/10LD50。连续染毒8周，取血、取材处死大鼠。通过血糖仪检测大鼠空腹血糖（FBG）含量；放射免疫法检测大鼠空腹胰岛素（FINS）含量；硫代巴比妥酸（TBA）法检测大鼠血清、胰腺、肝脏和肌肉丙二醛（MDA）含量；羟胺法检测大鼠血清、胰腺、肝脏和肌肉超氧化物歧化酶（SOD）活性；比色法检测大鼠血清、胰腺、肝脏和肌肉谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性；钼酸铵法检测大鼠血清、胰腺、肝脏和肌肉过氧化氢酶（CAT）活性；HE染色观察大鼠胰腺、肝脏、肌肉、脂肪和脾脏的病理改变；Ellman法检测大鼠全血中乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）活性；Western blot法检测大鼠胰腺Bax和Bcl-2蛋白表达，检测大鼠骨骼肌胰岛素受体底物-1（IRS-1）和p38MAPK的表达。结果：1.大鼠FBG、FINS水平：各组大鼠FBG水平没有差异；Control组、Vehicle组、L-dose组和M-dose组大鼠FINS水平没有差异,与Control组和Vehicle组相比，H-dose组大鼠FINS水平明显降低（P<0.05）。2.大鼠血液AChE、BChE活性：Control组和Vehicle组大鼠血液AChE和BChE活性没有差异；与Control组相比，L-dose组、M-dose组和H-dose组大鼠血液AChE和BChE活性明显下降（P<0.05），H-dose组AChE和BChE活性下降最大。3.大鼠血脂水平：与Control组相比,L-dose组和H-dose组组大鼠血清甘油三酯（TG）含量无显著变化，Vehicle组和L-dose组大鼠血清TG含量明显升高（P<0.05）；与Control组相比，Vehicle组和H-dose组大鼠血清胆固醇（TC）含量无显著变化，L-dose组和M-dose组大鼠血清TC含量明显降低（P<0.05）；与Control组相比，Vehicle组大鼠血清低密度脂蛋白（LDL）含量无明显变化，L-dose组、M-dose组和H-dose组大鼠血清LDL含量明显增高（P<0.05）；各组大鼠血清高密度脂蛋白含量（HDL）没有差异。4.大鼠血清、胰腺和骨骼肌氧化应激：与Control组相比，L-dose组、M-dose组和H-dose组大鼠血清、胰腺和骨骼肌MDA含量明显升高（P<0.05）；与Control相比，氧乐果暴露各组大鼠血清CAT活性明显下降（P<0.05）,大鼠胰腺、骨骼肌CAT活性明显升高（P<0.05）；与Control组相比，氧乐果暴露各组大鼠血清、骨骼肌GSH-Px活性明显升高（P<0.05），大鼠胰腺GSH-Px活性明显降低（P<0.05）；与Control组和Vehicle组相比，氧乐果暴露各组大鼠血清、胰腺SOD活性明显升高（P<0.05），大鼠骨骼肌SOD活性明显降低（P<0.05）。5.大鼠胰腺、骨骼肌、脾脏、肾脏和肝脏病理：与Control组相比，Vehicle组、L-dose组、M-dose组和H-dose组大鼠胰腺、骨骼肌、脾脏、肾脏和肝脏病理均未发生明显改变。6.大鼠胰腺Bax与Bcl-2比值：与Control组相比，氧乐果暴露各组大鼠Bax与Bcl-2比值明显升高（P<0.05），且H-dose组Bax与Bcl-2比值改变最明显。7.大鼠骨骼肌IRS-1表达：与Control组相比，氧乐果暴露各组大鼠骨骼肌IRS-1表达明显降低（P<0.05），且H-dose组IRS-1蛋白表达变化最明显。8.大鼠骨骼肌p38MAPK表达：与Control组相比，氧乐果暴露各组大鼠骨骼肌p38MAPK表达明显升高（P<0.05），且H-dose组变化最显著。结论：1.氧乐果暴露可导致大鼠血液AChE和BChE活性降低。2.氧乐果暴露可导致大鼠发生氧化应激、血脂紊乱，从而造成胰腺组织损伤。3.氧乐果暴露可导致大鼠产生糖尿病前效应，并导致胰岛素信号传导通路障碍。