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研究背景白癜风(Vitiligo, OMIM: #193200)是一种获得性色素脱失性皮肤病,主要表现为皮肤、粘膜及毛发的黑素细胞减少或消失导致的白斑、灰/白发。白癜风在各种族中均可发生,其患病率在各种族中从0.1%-2%不等。在部分病例中,常并发其他疾病如自身免疫性疾病。虽然针对白癜风的病因和发病机制,已提出过各种学说,包括自身免疫学说、遗传学说、黑素细胞自身破坏学说及神经学说等,但到目前为止,仍然不清楚白癜风发生的确切原因。近年来,国内外大量研究认为遗传因素是白癜风重要的发病因素,同时发现其他各种学说也存在遗传学的基础。目前认为,白癜风是一种具有高度遗传异质性的多基因疾病。虽然连锁分析和候选基因研究提出了一些基因的突变和多态与白癜风相关,但他们只能解释一部分患者的遗传现象。最近的连锁分析发现了几个主要白癜风易感位点,其中包括位于4q12-q21的汉族人易感位点(AIS4,OMIM: #%609400),但该位点内的具体易感基因尚不明确。目的白癜风是一种复杂疾病,具有较强的种族差异和遗传异质性,为了进一步研究AIS4易感区域可能存在的中国人的白癜风易感基因,本实验通过候选基因的方法,试图发现该区域的汉族人白癜风易感基因,并初步探讨易感基因在白癜风发病中的作用机制。方法通过生物信息学分析,结合基因已知功能,我们在AIS4区域内选择KIT基因和PDGFRA基因作为本研究的候选基因。通过对143个家系和480例散发病例和480例对照的测序,通过关联分析,试图发现KIT和PDGFRA基因的常见SNP与白癜风相关性;并分析一些低频变异可能在白癜风发病中的作用。结果(1)在KIT基因和PDGFRA基因所在的区域里面未发现与白癜风发病显著相关的SNP;(2)在白癜风患者中发现5种KIT基因的新错义突变(c.125G>C (p.G42A), c.205G>C (p.E69Q), c.251C>T (p.T84M), c.910A>G (p.T304A), and c.1312A>G (p.I438V))。其中c.910位点的A>G突变使该基因所编码的蛋白功能下降。提示在中国汉族人群中,KIT基因的突变可能与携带者白癜风发病相关;(3)在白癜风患者中发现4种PDGFRA基因的新错义突变(c.418G>T (V140L),c.2986G>A(E996K),c.3098A>T (D1033V),c.3154A>T (T1052S)),和一种剪切位点突变(c.367-3 C>T),在家系中随患者分离,提示该基因的突变与白癜风的发病相关;其中c.3098位点的A>T突变未显著改变其编码的蛋白质的功能,但该突变在白癜风发病中的作用需要进一步探讨。结论(1)在中国汉族人中,未发现KIT基因和PDGFRA基因区域内的常见SNP与白癜风有显著关联;(2)发现5种KIT基因的新错义突变与白癜风关联,其中c.910位点的A>G突变使该基因所编码的蛋白功能下降,提示在中国汉族人群中,KIT基因的突变可能是携带者易感白癜风的原因;(3)发现5种PDGFRA基因的新突变与白癜风关联,在家系中的突变随患者分离,提示该基因的突变与白癜风的发病相关,该基因突变在白癜风发病中的作用机制需要进一步探讨。