四羧酸配体构筑的Zr-MOF的合成、结构以及抗肿瘤研究

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现如今,医学技术得到了快速的发展,许多疾病都能通过医学手段得以治愈,但是肿瘤仍然是威胁人类生命健康的主要原因之一。因此,为了攻克肿瘤疾病的难题,许多研究者致力于开发更加高效的肿瘤治疗药物。近些年来,光动力疗法(PDT)、声动力疗法(SDT)以及光热疗法(PTT),因其辐射损伤少、药物毒副作用小以及非侵入性等优点而备受关注。但是这些方法也受到其自身缺点的限制。例如PDT受到肿瘤缺氧的限制,SDT受到声敏剂分子负载效率低和自猝灭性能高的限制,以及PTT受到有限的光渗透以及会诱导肿瘤细胞的耐热性的限制等。这些问题都严重阻碍了PDT、SDT以及PTT的临床应用发展。因此开发高效率和高性能的光敏剂、声敏剂以及光热材料对于肿瘤治疗具有重要的意义。金属有机框架(MOF)是一类由金属离子/簇和有机配体组装而成的多孔性晶体材料,具有较大的比表面积和良好的孔径结构。通过构建MOF材料,不仅可以有效抑制药物自聚集而引起的活性猝灭,而且可以发挥MOF材料多功能性、高孔隙率和优异的生物相容性的优点。此外,通过对MOF材料进行基团后修饰,可以赋予MOF材料新的物理和化学特性,提高MOF材料的性能,使其应用于更多的肿瘤治疗领域。本论文中,我们成功构建了三种MOF材料,通过对比筛选了两种性能较为优越的MOF材料,并进行基团后修饰,接着我们研究了后修饰MOF材料的体内肿瘤治疗效果。主要工作内容如下:第一部分四羧酸配体构筑的Zr-MOF的合成,结构以及抗肿瘤应用研究在第一部分中,我们设计了三种全新结构的四羧酸有机配体(H4L1、H4L2以及H4L3),然后通过配位键将Zr簇和羧基连接,成功构建了三种结构稳定的Zr-MOF(Zr-MOF-1、Zr-MOF-2以及Zr-MOF-3)。溶液实验证明,三种Zr-MOF材料在激光照射以及超声的条件下,均可以产生活性氧(ROS)。其中,Zr-MOF-1在激光条件下产生的ROS最多,Zr-MOF-2在超声条件下产生的ROS最多。细胞实验证明,Zr-MOF-1以及Zr-MOF-2具有良好的细胞相容性,在被细胞摄取之后,可以在激光照射以及超声条件下,在细胞内产生ROS,降低细胞线粒体膜电位,从而诱导细胞凋亡。因此,综上所述证明,Zr-MOF-1具有较为巨大的PDT应用潜力,Zr-MOF-2具有较为巨大的SDT应用潜力。第二部分后修饰Zr-MOF的合成以及抗肿瘤应用研究在第一部分的工作中,我们通过溶液以及细胞实验,筛选出了两种性能较为优异的MOF材料(Zr-MOF-1以及Zr-MOF-2)。因此,我们在第一部分工作的基础上,将这两种进行了两种相关的后修饰处理,并评估了后修饰材料的抗肿瘤治疗效果。其一是在MOF结构上修饰三氟化硼基团。三氟化硼的后修饰一方面赋予了MOF材料优异的荧光性能,另一方面增强了MOF材料的PDT以及SDT性能。这不仅改变了材料的物理和化学特性,而且增加了材料的抗肿瘤治疗应用潜力。通过溶液以及细胞实验证明,后修饰三氟化硼的MOF材料不仅具有良好的荧光发光效果,而且在激光照射以及超声刺激的条件下,可以产生大量的活性氧(ROS),从而降低细胞线粒体膜电位,诱导细胞凋亡。生物的体内体外实验证明,后修饰三氟化硼的MOF材料具有较低的细胞毒性以及良好的血液相容性,在尾静脉注射入小鼠体内后,表现出良好的PDT以及SDT性能,可有效治愈肿瘤,是一种优异的双模式(PDT以及SDT联合治疗)治疗试剂。其二是在MOF结构上修饰二溴乙烷基团。二溴乙烷的后修饰不仅改变了材料的物理和化学特性,而且赋予了材料良好的光热性能,使其具备应用于肿瘤PTT治疗的潜力。通过溶液以及细胞实验证明,后修饰二溴乙烷的MOF材料,不仅细胞毒性小,而且在较低浓度以及较低功率的激光照射条件下,也可以发挥处较好的光热性能。此外,通过体内体外实验证明,后修饰二溴乙烷的MOF材料在808 nm的激光照射下,可以在小鼠肿瘤部位产生高温,几乎完全治愈小鼠肿瘤,且对小鼠的其他器官没有损伤。因此,综上所述,后修饰二溴乙烷的MOF材料具有良好的光热性能,是一种优异的光热材料,可应用于肿瘤的PTT研究。
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