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研究背景高血压是动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风和心衰等心血管疾病的主要危险因素。基础和临床实验均证实有氧运动能够降低血压,但其机制尚不清楚。血管胰岛素抵抗是高血压发生发展过程中重要病理生理机制之一。在血管胰岛素抵抗状态下,胰岛素作用于血管内皮细胞释放的舒血管物质一氧化氮(NO)减少,而释放的缩血管物质内皮素-1(ET-1)相对增多。NO与ET-1的失衡导致血管阻力增加,促进高血压的发生,因此改善血管胰岛素抵抗有益于高血压的防治。自主神经功能紊乱尤其是副交感神经功能低下与胰岛素抵抗的发生密切相关,且自主神经功能紊乱通常发生于胰岛素抵抗之前。近年研究还发现,副交感神经具有免疫调节功能。副交感神经末梢释放的神经递质乙酰胆碱(ACh)可作用于细胞膜α7型烟碱乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7n ACh R),激活Jak2/STAT3信号通路,发挥抗炎作用,即胆碱能抗炎通路。高血压患者自主神经功能紊乱,降低的副交感神经活性以及被抑制的胆碱能抗炎通路可能导致TNF-α和C反应蛋白等炎症介质介导的炎症反应增强。由于有氧运动对自主神经系统具有调节作用,能够减轻自主神经功能紊乱,因此我们提出假设:有氧运动能够通过增强副交感神经功能及胆碱能抗炎通路,减轻血管胰岛素抵抗从而起到防治高血压的作用。实验目的1.明确有氧运动能否延缓自发性高血压大鼠(SHR)血压升高及改善小血管胰岛素抵抗;2.若能,探讨有氧运动是否通过上调胆碱能抗炎通路改善血管胰岛素抵抗及其主要机制。实验方法1.有氧运动动物模型的建立。8周龄雄性SHR和WKY大鼠各8只,进行8周无负重游泳训练(1 h/d,5 d/wk)。2.激动剂处理。采用腹腔注射法给予8周龄雄性SHR和WKY大鼠α7n ACh R选择性激动剂PNU-282987治疗4周(0.5 mg/kg/d),对照组接受生理盐水腹腔注射4周(n=8)。3.采用无创尾动脉血压仪测量大鼠尾动脉血压,每2周测量一次。4.采用离体血管张力测定系统测定肠系膜血管胰岛素舒张反应。5.采用Western blot方法检测胰岛素信号通路和胆碱能抗炎通路关键蛋白表达及磷酸化水平。6.采用ELISA法测定血清和组织中炎症因子TNF-α和IL-1β的含量。7.采用DHE染色法检测肠系膜血管活性氧(ROS)水平。实验结果1.8周游泳运动延缓SHR血压升高(190±3 mm Hg vs.212±4 mm Hg,P<0.05,n=8),减轻系统胰岛素抵抗(QUIKI:0.297 vs.0.243,P<0.05,n=8)。2.8周游泳运动改善SHR肠系膜血管对胰岛素的舒张反应(P<0.05,n=8),增强胰岛素激活的Akt(Ser473)及e NOS(Ser1177)磷酸化水平(P<0.01,n=8)。3.8周游泳运动降低SHR血清、心脏和肠系膜血管炎症因子TNF-α和IL-1β水平(P<0.05,n=8)。4.8周游泳运动增加SHR及WKY大鼠肠系膜血管和心脏胆碱能抗炎通路相关分子VACh T、α7n ACh R的蛋白表达水平以及Jak2的磷酸化水平(P<0.05,n=8)。5.α7n ACh R选择性激动剂PNU-282987治疗4周降低SHR血清和肠系膜血管炎症因子TNF-α和IL-1β水平(P<0.05,n=8)。6.α7n ACh R激动剂延缓SHR血压升高(173±4 mm Hg vs.191±5 mm Hg,P<0.05,n=8),减轻系统胰岛素抵抗(QUICKI:0.286 vs.0.241,P<0.05,n=8)。7.α7n ACh R激动剂改善SHR肠系膜血管对胰岛素的舒张反应(P<0.05,n=8),增强胰岛素激活的Akt(Ser473)及e NOS(Ser1177)磷酸化水平(P<0.01,n=8)。8.α7n ACh R激动剂降低SHR肠系膜血管gp91phox和SOD2的表达以及ROS水平(P<0.05,n=8)。结论1.SHR存在血管胰岛素抵抗;长期有氧运动能够改善SHR血管胰岛素抵抗,延缓其血压升高;2.长期有氧运动改善SHR血管胰岛素抵抗的作用与其激活胆碱能抗炎通路、减轻系统和血管炎症状态有关。