背景和目的《2018中国心血管病报告》指出我国第一大致死及致残原因为脑卒中,其中大量的心源性卒中患者为房颤(atrial fibrillation,AF)患者。口服抗凝药物是预防AF患者卒中的传统疗法,但该疗法有出血风险增加、患者依从性差等缺点。中国房颤患者规范抗凝率仅为1.7%。且服用华法林的亚洲人比白种人发生大出血、颅内出血和任何原因出血事件的机率高。经皮左心耳封堵术(left atrial appendage closure,LAAC),是通过微创介入使用左心耳封堵器封闭左心耳与左心房的交通,从而达到降低房颤患者卒中风险的目的。因此,LAAC可能成为传统口服抗凝的一种潜在替代疗法。由于LAAC中国人群的循证医学证据极为匮乏,其在中国人群的安全性和有效性仍需进一步证实。随着LAAC病例数的累积,LAAC术后器械表面血栓(device-related thrombus,DRT)问题的出现可能削弱或者抵消LAAC预防栓塞的作用。由于左心耳结构上的复杂性和多样性,单一封堵器不能确保左心耳的完全封堵,尤其是针对单叶巨大开口左心耳解剖结构,因此对现有器械的解剖学适应证进行拓展是必要的。因此,本课题立足于左心耳封堵术,拟从LAAC对预防房颤并发卒中的有效性与安全性;LAAC术后DRT的发生率、危险因素、临床转归和治疗策略;及针对单叶巨大开口左心耳解剖结构,双Watchman封堵器对吻封堵技术的可行性进行探讨。研究内容1.单中心经皮左心耳封堵术对预防房颤并发卒中的有效性与安全性分析。2.单中心Watchman左心耳封堵器植入术后DRT危险因素分析。3.Meta分析DRT发生率和DRT与卒中/TIA相关性,并系统性回顾DRT的危险因素。4.针对单叶巨大开口左心耳解剖结构,探索双Watchman封堵器对吻封堵技术的可行性。研究方法1.选择2015年6月至2019年1月在空军军医大学西京医院住院并接受LAAC治疗的非瓣膜性房颤患者为研究对象。LAAC绝对适应证为CHA2DS2-VASC评分≥2分的非瓣膜性心房颤动患者,且具有下列情况之一:(1)不适合长期规范抗凝治疗;(2)长期规范抗凝治疗的基础上仍发生栓塞或脑卒中事件;(3)HAS-BLED出血风险评分≥3分。LAAC相对适应证为CHA2DS2-VASC评分<2分的非瓣膜性房颤患者,患者本人拒绝终身服用抗凝药物要求提高生活质量或曾接受消融手术后房颤复发。2.全麻下行LAAC,经股静脉入路,加硬导丝引导Watchman输送鞘导管进入左上肺静脉,沿输送鞘管送入5F猪尾,沿猪尾导管将输送鞘送至左心耳底部,在左心耳造影和经食道超声心动图(transesophageal echocardiography,TEE)引导下明确左心耳的解剖结构和大小,在其引导下置入封堵器,明确左心耳封堵良好后,释放左心耳封堵器。TEE提示最大左心耳开口直径>31mm的患者,接受双Watchman对吻封堵。3.术后1.5个月由医生选择以下三种方案中的一种进行抗栓治疗:(1)口服华法林(维持INR在2.0~3.0);(2)口服新型口服抗凝药物(novel oral anticoagulants,NOACs,利伐沙班20mg qd或达比加群110mg bid);(3)口服双联抗血小板药物治疗(氯吡格雷75mg qd+阿司匹林100mg qd)。4.术后1.5个月,TEE由两位经验丰富的超声医生共同评估有无封堵器移位、残余分流及DRT形成。若残余分流>5mm和/或DRT形成,需延长原有抗凝方案。TEE检测下封堵器心房面高回声影,且伴随以下四个方面,则判断为DRT:(1)不能用伪影解释;(2)不符合正常愈合或器械的影像;(3)在多个TEE角度中可见;(4)与器械相连。一旦确诊DRT,应增强口服抗凝药强度,延长口服抗凝药治疗时间;同时延长随访时间,定期复査TEE,直至血栓消失。5.术后1.5-6个月抗栓治疗策略改为双联抗血小板药物治疗(氯吡格雷75mg qd+阿司匹林100mg qd);术后6个月改为阿司匹林100mg qd维持。6.围手术期记录患者有无心包积液、血管入路相关并发症、器械相关并发症发生及栓塞/出血事件发生。7.术后45天完成门诊随访,术后6月完成电话随访,术后12个月完成门诊随访,随访时关注患者有无缺血性卒中、TIA等血栓栓塞事件发生;有无出血性卒中、消化道出血等出血事件发生。8.每个病人依据CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分预计栓塞/出血事件发生率,进而计算纳入人群的平均栓塞风险和出血风险。该栓塞或出血风险平均值与实际栓塞事件发生率及实际出血事件发生率比较,计算相对风险(relative risk,RR)。9.依照在随访期是否发生DRT,对病人进行分组。回顾性的比较发生DRT的患者组和未发生DRT的患者组的基线资料、术中手术操作、术后抗凝策略;采用SPSS24.0进行统计分析,计数资料以率(%)表示,采用卡方检验;计量资料以均数±标准差(?)表示,采取独立样本t检验。p<0.05差异有统计学意义。10.利用Pub Med、EMbase、CNKI和万方数据库检索1999年12月~2018年12月期间发表的关于Watchman封堵术后DRT的国内外研究,并按照纳入排除标准对所收集文献进行筛选、资料提取及质量评价,采用Stata软件进行DRT发生率和DRT与卒中/TIA相关性的Meta分析。研究结果1.共114例非瓣膜性房颤患者接受LAAC,平均年龄65.0±9.5岁,其中男性71例(62.3%)。CHA2DS2-VASc评分(3.1±1.5)分;HAS-BLED评分(2.5±1.3)分。左心耳最大开口直径的平均值23.0±4.6mm。114例患者(100.0%)LAAC均达到技术成功及器械成功。术后即刻TEE监测显示4例(3.5%)有>3mm残余分流。围术期大出血2例(1.8%),其中1例为心脏压塞经心包穿刺置管引流治愈,1例考虑消化道大出血给予输血治疗后好转。术后1.5个月抗凝用药方案:华法林占36.3%,新型口服抗凝药占55.3%,双抗占7.1%,单抗占0.9%。平均随访18.7±12.0个月,发生缺血性卒中2例(1.8%),发生出血性卒中3例(2.6%),死亡3例(2.6%),TEE发现器械相关血栓形成6例(5.3%),无严重残余分流(>5mm)。本研究入组的患者实际缺血性卒中发生率为1.8%,实际缺血性卒中/TIA/外周动脉栓塞发生率1.8%,依据CHA2DS2-VASc评分估计缺血性卒中发生风险3.8%,缺血性卒中/TIA/外周动脉栓塞发生风险5.3%,分别降低相对风险52.6%,66.0%;实际除外出血性卒中的大出血发生率1.8%,实际除外围手术期大出血的大出血发生率0.0%,依据HAS-BLED评分预计除外出血性卒中的大出血发生风险5.3%,除外围手术期大出血的大出血发生风险5.3%,分别降低相对风险66.0%,100.0%。2.两位超声科医生共判定6例随访期DRT。发生DRT的患者组二尖瓣反流发生率高于未发生DRT的患者组(100%比53.7%,p=0.034);基线血肌酐值高于未发生DRT的患者组(117.83±28.92比95.97±22.26,p=0.023);基线PT-INR值低于未发生DRT的患者组(1.04±0.12比1.35±0.65,p=0.000);术后1.5个月新型口服抗凝药使用率高于未发生DRT的患者组(100%比49.5%,p=0.028)。3.经筛选共纳入11项研究,共计4664例患者。Meta分析结果显示,Watchman封堵术后DRT发生率为3.0%(95%CI:2%~4%);Watchman封堵器植入术后相较于未发生DRT患者组,发生DRT患者组缺血性卒中/TIA的OR值为3.57(95%CI2.13~6.00)。DRT的危险因素可分为三类:患者自身因素(CHA2DS2-VASc评分高、左心耳自发显影)、封堵器设计相关因素(DRT好发于Watchman封堵器的旋钮处)和手术操作相关因素(术后残余漏、封堵器植入在左心耳的位置较深)。4.4名接受双Watchman对吻封堵的患者,最大开口直径分别为35,36,33,30mm。术后末次影像学结果提示,无>3mm的残余分流,器械栓塞或器械表面血栓。术后12月临床随访结果提示无严重不良事件发生,如器械栓塞、缺血性脑卒中、体循环栓塞、大出血(包括胃肠道出血及颅内出血)或死亡。教育部科技查新报告显示本研究为全世界首次针对单叶巨大开口左心耳解剖结构采用双Watchman对吻封堵技术的研究。结论1.114例患者行LAAC,成功率100%,随访期,降低缺血性卒中事件相对风险52.6%,降低缺血性卒中/TIA/外周动脉栓塞事件相对风险66.0%,降低除外出血性卒中的大出血事件相对风险66.0%,降低除外围手术期大出血的大出血事件相对风险100.0%,提示LAAC在中国人群预防非瓣膜性房颤患者卒中是安全、有效的。2.本中心Watchman植入的LAAC术后DRT发生率5.3%。未发生DRT的患者组和发生DRT的患者组比较,结果提示术前二尖瓣反流,高血肌酐及PT-INR值偏低,术后封堵器内皮化期间采用新型口服抗凝药是Watchman植入术后DRT形成的可能危险因素。3.Meta分析结果表明,Watchman封堵术后DRT发生率为3.0%(95%CI:2%~4%),Watchman封堵术后DRT的发生,增加3.57倍的缺血性卒中/TIA风险。患者自身因素、封堵器相关因素、手术操作相关因素均为DRT的危险因素。4.接受双Watchman对吻封堵的患者,术后12月临床随访无严重不良事件发生,提示针对单叶巨大开口左心耳解剖结构,实施双Watchman对吻封堵是安全可行的。其远期的安全性及有效性仍然需要更长时间随访及更多病例来验证。教育部科技查新报告显示本研究为全世界首次针对单叶巨大开口左心耳解剖结构采用双Watchman对吻封堵技术的研究。