阿尔茨海默症(简称AD)是一种神经退行性疾病。多发于老年人群,表现为记忆障碍、认知困难以及性格和行为改变等,是老年痴呆中最主要的一种。随着社会老龄化越来越严重,该病发病率呈逐年增长状态。然而,目前并没有有效手段来治疗AD,FDA批准的上市AD药物并无法真正治疗AD或逆转AD的病程,仅能改善AD的症状。因此,早期诊断和预防仍然是控制AD的关键。阿尔茨海默症的发病机制尚不明确,在学者们提出的多种假说中,β-淀粉样蛋白沉积假说被广泛认可。该假说认为,在AD发生的早期,β-淀粉样蛋白(Aβ蛋白)不断沉积形成β-淀粉样斑块(Aβ斑块),这些斑块会导致氧化应激、炎症等,从而导致神经元退化和丢失。由于淀粉样斑块在相关症状出现前20-30年就已经在脑部形成,因此β-淀粉样斑块被认为是AD的标记蛋白。针对Aβ斑块设计和开发一系列的小分子探针对其进行成像,对于疾病的早期诊断和预防有重要意义,同时也能够为进一步研究AD的病理过程提供工具。目前,Aβ斑块的分子成像有以下几种:正电子发射断层成像(PET)、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层现象(SPECT)和近红外荧光成像(NIRF)。虽然目前MRI成像和PET/SPECT成像已经在临床用于AD的诊断,但是相比之下,近红外荧光(NIRF)成像具有以下优点:(1)灵敏度高,微弱的信号也能检测到;(2)无需耗时,信号采集能够实现实时成像;(3)无需昂贵的仪器设备,无需技术高超的操作人员;(4)近红外在生物组织中穿透力强且背景干扰非常低。以上优点使得近红外荧光成像非常适用于生物体内Aβ斑块的检测,实现对AD的诊断。因此设计合成能够用于生物体内的Aβ斑块近红外荧光探针,实现AD的早期诊断,具有重要的意义。本论文在文献调研的基础上,设计合成了三个系列的Aβ斑块近红外荧光探针,并且通过体外评价和动物活体成像实验对其进行了评价。本论文的内容主要包括:(1)通过对近红外花青荧光染料的修饰改造,设计合成了七个部花青类探针,并对其进行了结构表征和生物活性评价。探针的荧光发射波长基本都能达到近红外区域(650—900 nm),这是利用花青类染料结构进行改造的优势之一。从中筛选获得了一个对Aβ斑块有特异响应的近红外荧光探针MC-1,其荧光发射波长为695 nm。该探针与Aβ斑块结合之后荧光发生了增强(28倍),并且该探针对其他生物体内常见蛋白无响应或响应低,表现出高特异性。通过小鼠活体成像实验表明,该探针在AD模型小鼠与正常小鼠的脑部表现出了不同荧光信号强度以及清除速率。对该探针的体外与体内的评价结果显示,该探针具有应用于Aβ斑块体内成像的潜力。这是第一次将部花青类染料改造成Aβ斑块近红外荧光探针,为以后的部花青类荧光探针在阿尔茨海默症领域的研究打开了大门。(2)基于二腈基异佛尔酮的结构,设计合成了三个二腈基异佛尔酮类探针,并对其进行了结构表征和生物活性评价。在这三个探针中筛选获得了一个对Aβ有特异响应的近红外荧光探针Z1,其荧光发射波长为675 nm,发射波长符合近红外范围的要求。该探针在体外和体内实验中,该探针对Aβ斑块具有高特异性,能够有效地穿透血脑屏障,与脑中的Aβ斑块结合后发生荧光增强,并且具有合适的脑中清除率较。这些结果都显示该探针具有应用于体内成像的潜力。(3)设计合成了两个苯并恶二唑类探针,并对其进行了结构表征。然而,该类探针并未达到预期目标,这一系列探针的结构改造和性能优化仍在进行中。