赖氨酸乙酰化修饰是目前研究的最为广泛和深入的蛋白质翻译后修饰之一，由蛋白质乙酰转移酶和蛋白质去乙酰化酶共同调控实现。以酿酒酵母Sir2(Silentinformation regulator2)为代表的sirtuins蛋白家族是一类NAD+依赖型的去乙酰化酶，其中SIRT1是与Sir2同源性最高的人源sirtuins蛋白。研究发现SIRT1能够催化组蛋白底物和非组蛋白底物（如p53，FOXO3a等）赖氨酸残基的去乙酰化反应，参与人体内多种生命过程的调节，包括染色质重塑、基因调控、DNA损伤修复、肿瘤发生与肿瘤抑制、代谢以及延缓衰老等。由于Sir2能够延长酵母、秀丽线虫和果蝇等模式生物的生命周期，并且哺乳动物SIRT1与热量限制所介导的表型调节和生命周期延长相关，因此通过开发SIRT1激动剂来延长人类寿命的研究一直吸引着人们极大的热情。白藜芦醇（resveratrol）是一种植物多元酚类化合物，研究表明它在体内和体外均可以提高SIRT1的酶活性。然而由于体外活性检测体系使用了带荧光报告基团的底物，因此白藜芦醇对SIRT1的激活作用受到了广泛的争议。有研究认为白藜芦醇的激活作用依赖于底物小肽的荧光基团，而对天然底物小肽则没有作用。　　本论文采用结构生物学手段，开展了白藜芦醇促进SIRT1酶活性的有效性及分子机制的研究，解析了SIRT1与AMC荧光标记的底物p53小肽（p53-AMC）以及三个白藜芦醇分子的三元复合物晶体结构，并结合结构分析和体外酶活性检测及ITC结合实验检验了三个白藜芦醇小分子的重要性和发挥作用的机制。在SIRT1/p53-AMC/Resveratrol复合物晶体结构中，SIRT1催化结构域(CD)和C端重要区域(ESA)的结构与同源蛋白的结构类似，而SIRT1所特有的N端结构域(NTD)由三个α螺旋组成，通过一条长的柔性loop与CD相连，NTD与CD的相对构象表现出较大的可变性。三个白藜芦醇分子和底物p53小肽夹在SIRT1的NTD和CD之间，白藜芦醇介导了底物与NTD之间的相互作用，这与已知的白藜芦醇的激活作用依赖于SIRT1NTD相一致。进一步研究发现，三个白藜芦醇分子中，与SIRT1NTD结合的两个分子对SIRT1活性的激活作用最为重要，它们通过同时与SIRT1 NTD及底物小肽的荧光环结合，将SIRT1NTD稳定在底物结合口袋附近，使酶与底物之间的亲和力增强，从而促进SIRT1的酶活性。然而对于没有荧光修饰的两种天然底物小肽(PGC-1α和FOXO3a)，体外酶活性实验结果表明白藜芦醇对SIRT1的活性没有明显的激活作用。　　本论文首次揭示了SIRT1各个重要区域的结构特点、底物小肽的结合方式和小分子激动剂的作用机制，阐述了SIRT1的N端结构域调控自身酶活性的作用方式，以及白藜芦醇通过变构效应来调节NTD与CD之间相对构象并激活SIRT1酶活性的分子机理，为进一步开发和设计新型的、真正有效的SIRT1激动剂提供了重要的理论基础和指导方向。