顺铂是临床上使用最广泛的化疗药物之一,目前用于多种实体瘤的治疗,疗效显著。然而顺铂的毒副作用和耐药性限制了它的临床使用。四价铂前药是改善顺铂局限性的一个理想选择。四价铂类药物化学性质稳定,毒副作用也显著小于相应的二价铂药物。进入细胞后,四价铂被细胞内的还原性分子还原成二价铂形式,恢复细胞毒性。另外,四价铂含有两个附加的轴向配体,为药物设计提供了便利,可以用来改善药物的代谢和活性,比如脂溶性,氧化还原性以及生物学活性等方面。口服给药可以使药物在较长的循环时间保持一个最佳的药物浓度,因此可以降低系统的毒副作用,改善药物的作用效果。另一方面,口服给药的方便性和病人依从性,也使得人们在口服给药和化疗的选择中,更倾向于前者。二价铂类药物由于化学活性比较高,容易引起严重的胃肠道副作用,通常不能用作口服。相反,四价铂药物具有低活性和低毒性的特点,为铂类药物的口服给药提供了可能。但是,在口服给药过程中,四价铂在到达靶点部位前的还原将会降低它的口服生物学活性。使用纳米载体输送铂类药物将会解决这一问题。一般来说,纳米载体能够保护药物分子不受胃肠道的代谢降解,改善它们的溶解性,促进可控的药物释放以及药物的靶向性。因此,我们分别从设计新型四价铂药物和铂类药物的口服输送体系两部分展开工作。第一部分：我们将阿司匹林和顺铂键合在一起,得到新型四价铂复合物阿司匹林铂(asplatin)。我们研究了asplatin的细胞毒性、还原和活化、对细胞凋亡和周期分布的影响以及凋亡诱导机制、体内肿瘤抑制能力等。研究结果发现,asplatin具有显著高于顺铂的细胞毒性,并且能克服顺铂的耐药性。在还原剂的作用下,asplatin被还原,释放出顺铂和阿司匹林,并作用于靶点DNA。机制研究发现,asplatin显著下调抗凋亡基因BCL-2的表达,上调促凋亡基因BAK和BAX的表达,从而活化线粒体凋亡通路,引发细胞凋亡。体内的肿瘤抑制实验显示,asplatin具有比顺铂更好的抗肿瘤性能以及较低的系统毒性。因此通过配位结合抗炎症分子阿司匹林,我们提供了一个增强铂类药物的细胞敏感性,降低其毒副作用的新方法,具有潜在的临床使用价值。第二部分：我们制备了一种自组装的脂质体辅助聚合物纳米粒子用于口服输送四价铂药物(SCANs)。Asplatin和胆固醇的结合赋予四价铂前药良好的疏水性,便于掺入到聚合物纳米体系中。SCANs体现出良好的胃肠稳定性,显著增强了肠细胞Caco-2和癌细胞HepG2摄取铂类药物的能力。SCANs对于包括顺铂耐药细胞在内的多种癌细胞,均具有显著的细胞敏感性。体外的药物释放实验以及体内的药物代谢动力学分析显示：SCANs具有良好的缓释效果,口服生物学活性是asp latin的4.32倍。在HepG2肿瘤异体移植模型中,口服给药的SCANs可以取得和静脉给药的顺铂类似的肿瘤抑制效果,而且与顺铂引起的严重的系统毒性不同,SCANs几乎没有表现出任何的毒副作用：没有可见的肾毒性,小鼠的体重在整个治疗过程中基本未受到影响。因此,SCANs在口服输送四价铂药物用于癌症治疗方面具有很好的应用前景。