单壁碳纳米管载药体外抗病毒效果研究

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草鱼作为我国重要的大宗淡水养殖对象,养殖规模居“四大家鱼”之首,但是其产业的发展深受草鱼出血病的困扰。目前,对由草鱼呼肠孤病毒(Grass carp reovirus,GCRV)引起的草鱼出血病尚未找到有效防治的药物和方法,这成为了草鱼养殖发展中的瓶颈问题所在。生产和实践中常采用免疫途径进行防治、在饲料中添加抗病毒药物或来源于中草药和动物中提取的免疫增强剂以及改善养殖环境等综合性措施。其中通过免疫途径进行防治被认为是最为有效的方式,然而,在免疫途径和防治成本方面诸多问题,如注射灭活疫苗的操作技术复杂、工作量大、经济成本高;外用或口服的给药方式因受到鱼类生物膜屏障的限制其药物溶解和吸收量小,药物进入细胞浓度往往达不到有效的治疗剂量。因此,开发一种有效的药物载体来克服药物跨越生物膜屏障的输送问题,成为治疗草鱼病毒性疾病的关键。碳纳米管(Carbon nanotubes,CNTs)作为一种重要的一维纳米材料,因其独特的管状结构、特殊的物理化学性质、巨大的比表面积、优异的跨膜能力和较多的可修饰位点,在构建靶向缓释系统和长循环药物等生物医药方面具有良好的前景和潜力。然而,碳纳米管呈化学惰性,几乎不能溶解于水和常见有机溶液,这阻碍了人们对其的科学研究和应用探索,并且众多试验表明CNTs溶解性越好,其生物毒性越低。鉴于此,本研究通过化学方法对纳米管进行表面改性和功能化修饰处理以提高其生物相容性、增强其溶解性、降低毒性和扩大应用范围并详细研究了 CNTs对草鱼肾细胞(Ctenopharyngodon idella kidney,CIK)的毒性。在此基础上进一步共价连接抗病毒药物-病毒灵,以构建新型的碳纳米管载药系统,并在细胞水平研究其载药能力、抗病毒活性和在细胞内的分布等。本研究以此为出发点开展了不同单壁碳纳米管的细胞毒性、功能化修饰和其作为药物载体的体外抗病毒活性的研究工作,并取得了以下结果:(1)在细胞毒性实验中,发现原始单壁碳纳米管对CIK细胞的毒性较大,而混酸氧化处理的SWCNTs,在增加SWCNTs的水溶性和分散性的同时,也降低了其对CIK细胞的毒性。且两种SWCNTs对CIK细胞的毒性均呈现剂量-时间依赖型的关系。(2)SWCNTs毒性试验结果与其他研究者在以哺乳动物细胞为模型的结论一致。原始和氧化 SWCNTs 对 CIK 细胞的 72 h LC50 分别为 46.86 μ g/mL 和 203.21 μ g/mL;SWCNTs作为药物载体可以高效地将病毒灵共价连接在其表面,其复合物中病毒灵含量高达30.2%。(3)在比较使用SWCNTs载病毒灵和自由病毒灵处理CIK细胞,细胞内药物含量时发现,SWCNTs能高效、大量地将药物分子跨膜传送到细胞内。(4)体外抗病毒活性试验的表明,单壁碳纳米管作为载体可降低药物使用剂量,增加感染细胞活性和提高药物治疗指数试验结果表明,单壁碳纳米管对CIK细胞的毒性很小,经功能化修饰以后可以作为较为理想的药物载体将药物分子运输进细胞内,用于鱼类病毒性疾病的治疗。
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