机体代谢和免疫系统是维持生命存活的根本,两者密不可分,任一功能紊乱都会导致机体慢性代谢障碍。越来越多的研究表明慢性炎症与代谢性疾病的关联密切,尤其在肥胖和胰岛素抵抗的发生发展中至关重要,而巨噬细胞对于慢性炎症的调节及其可塑性被认为在这复杂的病理生理环境中起了决定性的作用。类泛素化Neddylation作为一种崭新的蛋白质翻译后修饰途径已经逐渐成为细胞分子生物学的研究热点,UBE2M是类泛素化修饰过程中关键的E2结合酶,从类泛素化角度探索巨噬细胞在慢性炎症反应和相关代谢性疾病中的新功能,寻找其内源性调控分子成为治疗相关代谢性疾病的关键。本课题的研究发现,UBE2M在调控巨噬细胞慢性炎症反应,影响机体肥胖和胰岛素抵抗等病理过程中发挥重要作用。在高脂饮食诱导的肥胖疾病模型中,UBE2M巨噬细胞特异性敲除的小鼠肥胖程度较轻,胰岛素抵抗减弱,机体对胰岛素敏感性更强。与此同时,UBE2M的敲除减轻了脂肪组织和肝脏中炎症反应强度,并减少了肝脏中脂滴的沉积缓解了肝脏脂肪变性和肝损伤。体内体外机制研究表明,UBE2M敲除对慢性炎症的减轻以及相关代谢性疾病的缓解与IL-1β的转录调控有关。进一步研究发现,UBE2M敲除后可以促进巨噬细胞高表达VHL和elongin B,促进了以VHL为核心的E3泛素连接酶复合物的形成,加速了 IL-1β特异性转录因子HIF-1α的降解,最终从转录水平影响了炎症因子IL-1β的表达,缓解了疾病的进展。本研究首次揭示了类泛素化E2结合酶UBE2M通过转录调控IL-1β来影响肥胖相关的慢性炎症和胰岛素抵抗等代谢性疾病,创新的提出UBE2M调控巨噬细胞慢性炎症反应的新机制,为从类泛素化修饰角度研究治疗炎症相关代谢性疾病提供新的思路。