研究背景:多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM),又称浆细胞骨髓瘤,是一种起源于B细胞系的血液系统恶性肿瘤,能产生大量单克隆免疫球蛋白,导致血液或尿中可检测到异常免疫球蛋白水平升高而正常的免疫球蛋白合成减少。它的主要特点是骨髓中单克隆的浆细胞的浸润。多发性骨髓瘤多见于中老年人,但任何年龄均可发病。发病初期没有明显症状。随着骨髓瘤的进展,会导致严重的后果,包括反复感染、骨痛、骨质疏松、病理性骨折、高钙血症、骨髓衰竭,正常免疫球蛋白下降,肾功能不全等。近年来,一些新的治疗方案已普遍应用,如应用蛋白酶体抑制剂或免疫调节类药物,大剂量化疗后进行造血干细胞移植。目前临床上常用的多发性骨髓瘤化疗方案有来那度胺-低剂量地塞米松方案、硼替佐米三联方案、卡非佐米-来那度胺-地塞米松方案等,这些方案联合大剂量化疗和造血干细胞移植,显著提高了治疗效果,延长了患者的生存期。[1-5]然而,多发性骨髓瘤目前还仍然是一种可以缓解但不能完全治愈的恶性疾病。因此,开发新的治疗性药物是非常必要的。研究目的:虽然近年来多发性骨髓瘤的治疗得到较为明显的发展,但该病的复发率和死亡率依然较高,五年生存率约为49%。药物治疗依然是多发性骨髓瘤的主要治疗方式。新药物的开发、新药与传统药物的联合使用,一直是多发性骨髓瘤研究领域的热点问题。为了提高多发性骨髓瘤患者的生存率,我们筛选出一种新合成的小分子药物AK-968,通过体外实验测定其对骨髓瘤细胞系具有明显的抑制和杀伤作用,认为这种药物有可能成为治疗或辅助治疗多发性骨髓瘤的药物。目前尚未见到改小分子治疗肿瘤包括多发性骨髓瘤的相关研究报道。在本研究中,我们通过流式细胞仪及Western Blot等技术,研究了AK-968抑制骨髓瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡的作用,并对可能的分子机制进行了探究。材料与方法:1.小分子量药物的结构与合成。2.人骨髓瘤细胞系的获取和体外培养。3.小分子量药物对人骨髓瘤细胞系的作用。4.小分子量药物诱导多发性骨髓瘤凋亡比率的测定。5.凋亡机制的探究。6.统计分析。结果与结论:1.AK-968能抑制人骨髓瘤细胞的体外增殖。2.AK-968能促进人骨髓瘤细胞的体外凋亡。3.AK-968通过激活Caspase-3促进凋亡。4.AK-968能引起人骨髓瘤细胞线粒体膜电位发生改变。