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第一部分 CYP2A13代谢活化黄曲霉毒素B1的功能性鉴定 黄曲霉毒素B1(AFB1)污染是一个全球性的公共卫生问题，在发展中国家问题尤为严重。尽管AFB1是一种公认的肝致癌物，但许多流行病学的研究表明，呼吸道吸入AFB1与人群肺癌的发生有着密切的关系。AFB1需要经过细胞色素P450(CYP)的代谢活化才具有致癌性。以往的研究表明，CYP1A2和CYP3A4是人肝脏中代谢AFB1的主要P450酶，尤其是CYP1A2与人低浓度接触AFB1的代谢活化有着密切的关系。但由于CYP1A2主要在肝脏中表达，而在肺脏中甚微，因而至今还不清楚在人肺脏中究竟哪些CYPs在AFB1的代谢活化中发挥关键性的作用。需要指出的是，虽然化学致癌物在其靶组织中原位代谢活化的重要性早获公认，我们对主要在肝外组织表达的CYP亚型酶的分布和功能的了解远不如对肝内CYP亚型酶的了解。CYP2A13基因位于人19号染色体长臂的CYP2A-T基因簇，主要在人呼吸系统组织中表达。尽管CYP2A13基因组DNA在1995年首次被克隆并且其mRNA随后在人组织中被检测到，但由于其氨基酸序列特征与无功能的CYP2A7以及CYP2A6~*2相似，因而被认为是没有功能的CYP酶，也很少有与CYP2A13有关的研究报道。直到2000年，CYP2A13才被首次证明是代谢NNK(一种主要的烟草特异性的致癌物)、尼古丁和可替宁最有效的CYP酶，其代谢能力比传统的CYP2A6强数十倍。本研究以生物化学手段(酶反应学)和细胞及分子生物学手段侧重研究了CYP2A1 3对AFB1的代谢活化能力及其功能，并与传统的AFB1代谢酶CYP1A2进行比较，研究结果证明了CYP2A13是一种全新的、高效的AFB1代谢酶，这不仅为AFB1可诱发人肺癌提供了机理上的有力证据，而且为今后寻找