研究背景人类在青藏高原生活的历史最早可以追溯到两万五千年前。生活在高原将面临低氧、低压、干燥、低温和强紫外线辐射等的影响,其中低氧对人体的影响最大。低氧对生理的影响主要表现在血红蛋白浓度升高、肺动脉压上升、呼吸急促以及疲劳等,对认知的影响则为记忆减退、情绪转变和反应迟钝等。而生活在青藏高原的藏族人群经过上万年的自然选择,对高原环境适应良好。研究表明,世居高原藏族人群对高原低氧环境的适应具有遗传性。EPAS1基因和EGLN1基因是当前研究高原适应的热点基因。EPAS1基因和EGLN1基因均位于低氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor,HIF)信号通路上,不仅参与血管生成、红细胞生成和糖酵解过程,还可以调控神经细胞的发生和凋亡,从而来适应缺氧环境。大脑作为人体高级中枢神经系统,具有适应环境压力和生理变化的能力。大量的影像遗传学研究表明,基因可以导致脑结构和功能的变化,例如大脑总体积、灰质体积、白质体积、皮层厚度以及白质完整性。换言之,世居高原藏族人群在高原历经了上万年的自然选择后,大脑在这一过程中发生了适应。研究目的研究世居高原藏族人群EGLN1与高原适应的相关性,进一步探索世居高原藏族人群EGLN1基因多态性与脑形态学适应性改变是否存在关联,以及相关联的具体脑区。材料与方法1.研究对象被试为132名世居高原的藏族大学生,女性占比为46%,平均年龄19.87±1.03岁。所有高原藏族被试均居住在青藏高原上,海拔3600米～4400米。他们都为世居高原三代及三代以上的藏族人群。所有被试间均无血缘关系,无低海拔地区生活经历。对照组为65名来自厦门大学的平原汉族学生,与藏族被试的性别、年龄、教育程度相匹配。2.研究方法世居高原藏族大学生被试在西藏自治区人民医院核磁共振室,采用西门子3.0TMRI机器(Skray)进行头部核磁共振扫描;西门子公司工程师对2台机器进行质量保证(QA)。扫描的图像为3DT1相。3DT1加权成像序列:脉冲重复时间为5000ms,回波时间为2.98ms,反转角为1°,视野为25cm×25cm,激励次数为1次,矩阵为240×256,连续扫描,层厚为1mm,层数为176。利用 FreeSurfer 软件(http://surfur.nmr.mgh.harvard.edu/),采用基于皮层表面的被试间配准和皮质表面的组分析(surface-basedFreeSurfer)方法,分析3DT1图像。步骤:脑配准;分割灰质、白质和脑脊液;利用灰、白质的边界重新嵌合,得到初始脑表面;重建软脑膜表面,得到灰白质交界面及软脑膜表面模型,计算大脑的参数。在MRI扫描同一天,进行心、肺功能测试、血气分析和血样采集。血液测量用血液分析仪(Sysmex XE-2100,TOA Medical Electronics,Kobe,Japan)进行测试。血样收集后,采用MassARRAY平台(Sequenom,USA)。通过单个SNP关联分析,连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)分析和单体型(haplotype)分析,发现世居高原藏族人群和平原汉族人群在每个SNP位点上等位基因频率的差异和连锁不平衡的程度。研究结果从EGLN1基因选取的43个SNPs位点中,除去不满足统计分析要求的11个SNPs位点,剩下的32个SNPs等位基因频率在世居高原藏族人群和平原汉族人群间存在显著差异(p<0.05)。上述32个SNPs位点位于三个连锁不平衡模块。三个模块中有9个单体型的频率在世居高原藏族人群和平原汉族人群中存在显著差异(p<0.05)。其中有3个单体型在世居高原藏族人群中的出现频率显著高于平原汉族人群。全脑体积相关分析发现,与EGLN1基因相关的脑区为左侧前额叶,左侧顶叶,右侧额中回下部,右侧距状旁回和右侧楔前叶,具体表现为皮层体积的增加或减少。研究结论EGLN1基因上43个SNPs位点中,有32个SNPs位点与世居高原藏族人群的适性应相关。32个SNPs位点位于三个不同的模块中。不同模块中的SNP位点与不同脑区相关;同一模块中的SNP位点,基本与同一脑区相关。与EGLN1基因上的SNP相关的脑区是大脑默认网络的重要区域和视觉皮层。默认网络和视觉皮层在藏族群的适应性中可能有重要作用。