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肝脏是脂肪酸代谢和合成的主要脏器,生理状态下脂肪酸浓度在血清和肝组织中维持在一定的水平。肝细胞线粒体功能紊乱是肝毒性化合物/中药诱导的肝损伤机制之一,因此肝毒性化合物/中药诱导的肝损伤可引发机体内脂肪酸浓度和代谢轮廓变化。本论文采用大鼠血清和肝组织中脂肪酸代谢轮廓分析方法,定量分析3种肝毒性化合物和雷公藤诱导的肝损伤大鼠血清和肝组织中游离脂肪酸（non-esterified fatty acids,NEFA）和酯化脂肪酸（esterified fatty acids,EFA）的水平变化,结合主成分分析（principal component analysis,PCA）和偏最小二乘法-判别分析（partial least squares-discriminant analysis,PLS-DA）等化学计量学方法分析比较3种肝毒化合物和雷公藤诱导的肝损伤大鼠血清和肝脏脂肪酸的代谢轮廓,鉴定与肝毒性化合物/中药诱导肝损伤相关的脂肪酸类生物标志物。在脂肪酸代谢层面上探讨雷公藤诱导的肝损伤类型和毒性机制,为肝毒性中药诱导的肝损伤的预防和诊断提供新技术和新方法。主要研究内容和结果如下:1建立气相-质谱联用技术的大鼠血清和肝组织中游离脂肪酸的含量测定方法根据脂肪酸的理化性质建立大鼠血清和肝组织中16种游离脂肪酸柱前衍生化的GC-MS技术的定量分析方法。该方法包括两部分（1）游离脂肪酸甲酯化:血清和肝组织样品分别以甲醇-氯仿（2:1）溶剂和甲醇-氯仿-水（2:1:0.8）溶剂为蛋白沉淀试剂提取血清和肝组织中游离脂肪酸,经三甲基硅重氮甲烷衍生化生成游离脂肪酸甲酯,该方法的重现性和提取回收率符合要求,适合血清和肝组织样本的游离脂肪酸甲酯化;（2）脂肪酸甲酯定量方法:16种脂肪酸甲酯和内标在毛细管色谱柱DB-225MS上分离度良好,且内源性代谢物没有产生任何干扰,脂肪酸甲酯在0.2～50μg/mL范围内呈良好线性关系（r2>0.990）,精密度和准确度均符合要求,适合测定血清和肝组织中脂肪酸的含量。2肝毒性化合物诱导肝损伤大鼠血清和肝脏脂肪酸代谢轮廓分析分别以D-氨基半乳糖（D-galactosamine,D-GalN）,四氯化碳（Carbon tetrachloride,CCl4）,α-异硫氰酸萘酯（α-Naphthylisothioeyanate,ANIT）诱导大鼠肝损伤,在生化和病理检测的基础上,分析血清和肝组织中的脂肪酸代谢轮廓的变化。D-GalN（1000 mg/kg）、CCl4（1 mL/kg）、ANIT（100 mg/kg）均对大鼠造成极为显著地肝损伤,D-GalN和CCl4诱导大鼠肝损伤的特点是肝细胞坏死,ANIT诱导大鼠肝损伤的特点是肝胆管中胆汁淤积。含量测定结果表明这3种肝毒性化合物诱导的肝损伤大鼠血清和肝组织中NEFA和和EFA水平变化趋势不一致。基于血清中NEFA和EFA含量的PCA和PLS-DA分析表明3个肝损伤组大鼠的脂肪酸代谢轮廓存在显著差异,其中D-GalN与CCl4肝损伤组的差异较小,与ANIT肝损伤组差异较大,表明化学肝损伤类型与脂肪酸代谢轮廓密切相关。基于血清NEFA含量的PLS-DA分析表明硬脂酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸是表征D-GalN肝毒性的脂肪酸类标志物;花生四烯酸、硬脂酸、亚油酸、二十二碳六烯酸、油酸是表征CCl4肝毒性的脂肪酸类标志物;棕榈酸、花生四烯酸、硬脂酸、亚油酸、二十二碳六烯酸、油酸是表征ANIT肝毒性的脂肪酸类标志物。3雷公藤诱导肝损伤大鼠中血清和肝脏中脂肪酸代谢轮廓的分析基于生化和病理评价建立雷公藤多苷（Tripterygium Wilfordii Multiglucoside,TWM）和雷公藤甲素（Triptolide,TP）诱导雌性大鼠肝损伤模型,TWM（3.5 g/kg）致大鼠肝损伤程度比TP（2.1 mg/mL）要严重。含量测定结果表明TWM组和TP组大鼠血清中大部分NEFA和EFA的水平降低,而肝组织中大部分NEFA和EFA的水平升高,推测TP和TWM可能抑制肝细胞内脂肪酸β氧化。基于血清中NEFA和EFA含量的PCA和PLS-DA分析表明TWM和TP诱导肝损伤大鼠的脂肪酸代谢轮廓明显偏离正常水平,且与D-GalN诱导肝损伤的大鼠脂肪酸代谢轮廓相似,与ANIT诱导肝损伤的大鼠脂肪酸代谢轮廓差异较大,表明雷公藤诱导的肝损伤类型可能与D-GalN诱导的肝损伤类型相似。基于血清NEFA含量的PLS-DA分析表明二十二碳六烯酸、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸是表征TWM和TP肝毒性的共同生物标志物。