目的　　LM49是一种新型结构的溴酚化合物。课题组前期已完成了其化学全合成以及初步的体内外活性研究，研究发现该化合物对H2O2损伤的人脐静脉内皮细胞具有显著保护作用，而且，该化合物对大鼠动脉粥样硬化也表现出一定的预防和治疗作用。但其水溶性差，口服生物利用度低，极大地制约了对其进一步的开发研究。固体分散技术是提高难溶性药物溶解度和生物利用度的有效手段之一，得到了国内外学者的广泛关注。因此，本文进行了LM49固体分散体的研制，对其处方进行优化，筛选出最佳的处方及制备工艺，以期提高LM49的溶解度和口服生物利用度，并且对大鼠灌胃LM49固体分散体后，LM49在大鼠体内的吸收、分布及排泄等药动学特征进行了考察，并与LM49原料药进行比较，以期为后续的研究奠定基础。　　方法与结果　　本实验以聚乙二醇(PEG6000和PEG4000)、泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)为载体，分别采用熔融法和溶剂法制备了LM49固体分散体，以紫外分光光度法测定LM49固体分散体在水中的溶解度及溶出度，以HPLC法测定LM49固体分散体中的载药量，采用差示扫描量热（DSC）、粉末X-射线衍射（XRD）和红外光谱（FTIR）对其物理特性进行表征，结果表明，采用溶剂法以药物与载体PVPK30质量比为1：9时制备的固体分散体，20min内其在水中的累积释放率达到了95％以上，约为LM49原料药的10倍，DSC和XRD研究表明，固体分散体中LM49的结晶峰消失，LM49以分子或无定型状态分散在载体中，FTIR分析进一步发现，药物与载体之间发生了氢键作用。　　本实验建立了HPLC法测定大鼠灌胃LM49固体分散体或LM49原料药后，大鼠血浆、组织、粪便及尿液中的LM49的含量。结果表明，大鼠分别单剂量灌胃100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg的LM49固体分散体或LM49原料药后，LM49在大鼠体内的药动学参数分别为：AUC0→t：（27.85±2.14、17.14±2.54、6.87±1.12mg·h/L）和（12.57±1.51、7.94±0.56、7.39±0.80mg·h/L）；Cmax：（14.71±0.79、7.82±1.48、2.15±0.19μg/mL）和（2.52±0.31、1.57±0.23、1.22±0.18μg/mL）；t1/2：（6.50±2.74h、4.50±4.27h、5.17±2.79h）和（6.50±4.17h、4.86±2.35h、5.92±3.69h）。LM49固体分散体对LM49原料药的相对生物利用度分别为221.6%、216.9%、93.0%。灌胃LM49固体分散体后，LM49的达峰时间Tmax提前约0.5h，清除率CL略有下降。　　大鼠单剂量灌胃LM49固体分散体50mg/kg后，LM49广泛分布于各组织中，并于给药后0.75h达到最高，之后逐渐降低。在肺与胃中的浓度最高，其次为肝、心、肾、肠等组织，脑、肌肉、脂肪组织中的分布较少。大鼠灌胃LM49原料药后，LM49在各组织中的浓度均较灌胃LM49固体分散体低，主要集中分布于胃肠道中，其次为肝与肾组织，脾、脑、肌肉、脂肪组织中未检测到原型药物，这可能是由于LM49原料药溶解度低，口服吸收差，生物利用度低，药物进入这些血流较贫乏的组织的量较少，利用紫外检测手段难以测到。　　大鼠单剂量灌胃LM49固体分散体50mg/kg后，72h内由粪便中以原型形式排泄的药物的累积排泄率为20.47±11.39%，其中的65.02%是在灌胃给药后的0～12h时间段内排泄的；72h内由尿中以原型药物形式排泄的药物的累积排泄率为2.18±1.09%；大鼠灌胃LM49固体分散体或LM49原料药后，对从粪便和尿中药物的累积排泄率进行比较，结果发现，大鼠灌胃LM49原料药后，粪便中的累积排泄率约是LM49固体分散体的2倍，主要集中在0～12h内排泄，呈现出显著性差异；LM49原型药与LM49固体分散体在尿中药物的排泄率之间无统计学意义（P＝0.06）。　　结论　　采用溶剂法，按LM49与载体PVPK30质量比为1：9制备的固体分散体，其在水中的溶解度与溶出度均显著提高，大鼠灌胃给予不同剂量的LM49固体分散体或LM49原料药后，LM49固体分散体对LM49原料药的相对生物利用度分别为221.6%、216.9%、93.0%，除低剂量组外，其口服生物利用度显著提高。　　建立了快速、方便、准确、专属的测定生物样品中LM49含量的HPLC-UV方法。　　大鼠灌胃LM49固体分散体后，LM49广泛分布于各组织中，在肺与胃中分布最多，此外，LM49也可透过血脑屏障进入脑组织中。　　大鼠灌胃LM49固体分散体或LM49原料药后，粪便中排泄的原型药物较多，尿中原型药物的排泄量较少。此外，在粪便中发现2种代谢物，其结构还有待进一步确证。