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目的:阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，AD)是一种年龄相关的痴呆，也是目前神经退行性疾病及痴呆的最常见原因。典型临床表现为缓慢进展的记忆力、认知功能障碍和行为损害。AD特征性的病理改变是在大脑皮质和海马区域的细胞外出现以β-淀粉样蛋白(beta-amyloid,Aβ)为核心的老年斑(SenilePlaque，SP)、细胞内神经原纤维缠结(NeurofibrillaryTangle，NFT)以及选择性的神经元缺失。随着当今我国人口老龄化的加速，AD的发病率逐年增长，研究新的治疗靶点和治疗方法具有十分重要的意义。
依赖于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA，PKA)是一种由环化腺核苷一磷酸(cAMP)激活的蛋白激酶。PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体，分别是两个调节亚基(regulatorysubunit，R亚基)和两个催化亚基(catalyticsubunit，C亚基)。PKA在哺乳动物组织中已发现R亚基包括RⅠα，RⅠβ，RⅡα，RⅡβ，C亚基包括Cα，Cβ，Cγ等多种亚型。cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。被激活的游离催化亚基进入胞核，使cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-responseelementbindingprotein，CREB)丝氨酸133磷酸化，磷酸化的CREB(Phosphor-CREB)与cAMP反应元件(cAMPresponseelement，CRE)结合直接或间接激活相关基因的转录，进而表达某些蛋白分子如bcl-2以及某些神经营养因子如脑源性神经生长因子(BrainDerivedNeurotrophicFactor，BDNF)等，从而抑制凋亡，促进细胞的分化再生，细胞损伤后的修复等。
目前能有效延缓AD的药物屈指可数，研发治疗AD的新的、更有效的药物成为热点。α硫辛酸(Alpha-LipoicAcid,α-LA)是一种独特的氧化-还原双向的氧化应激的强效抑制剂，它主要通过清除自由基，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂而来发挥其抗氧化作用。
本实验旨在通过建立AD大鼠模型，检测AD大鼠海马中PKAⅡα、p-CREB的表达水平，同时观察α硫辛酸对AD大鼠海马中PKAⅡα、p-CREB表达的影响，进而探讨α硫辛酸对于中枢神经系统损害可能的保护作用及其机制，为临床治疗提供更为有利的理论依据。
方法:将SD大鼠按随机数字表分为4组，即正常对照组（6只）、假手术组（6只）、模型组（6只）、α硫辛酸组（6只）。采用双侧海马一次性注射Aβ1-42的方法建立AD大鼠模型。α硫辛酸组给予腹腔注射α硫辛酸100mg/kg·d，正常对照组、假手术组、模型组给予等体积的生理盐水腹腔注射，1次/日。治疗21天后，采用Morris水迷宫实验测试各实验组大鼠潜伏期的变化，来观察α硫辛酸组对大鼠水迷宫潜伏期的影响，同时采用WesternBlot方法检测各实验组大鼠脑海马组织中PKAⅡα、p-CREB蛋白表达情况。
结果:
1、各组大鼠Morris水迷宫实验潜伏期及穿越平台次数比较
①在定位航行实验中，正常对照组、假手术组和α硫辛酸组实验动物大鼠的潜伏期五天内均有明显下降趋势，而模型组大鼠潜伏期的下降不明显;模型组与假手术组比较，大鼠的逃避潜伏期明显延长，差异有统计学意义(P＜0.01);α硫辛酸组与模型组比较，大鼠的逃避潜伏期明显缩短(P＜0.01)，说明α硫辛酸可以明显改善实验性AD模型大鼠的学习记忆障碍;假手术组与正常组相比，差异无统计学意义(P＞0.05）。②在空间探索实验中，模型组与假手术组比较，大鼠跨越平台的次数减少，差异有统计学意义(P＜0.01);α硫辛酸组与模型组比较，大鼠在记忆平台方面的能力有显著提高(P＜0.01);假手术组与正常组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
2、大鼠海马组织中WesternBlot检测PKAⅡα、p-CREB蛋白水平比较
与假手术组比较，模型组中大脑海马组织中PKAⅡα、p-CREB蛋白水平表达明显降低，差异有统计学意义(P＜0.01);与模型组相比，α硫辛酸组大鼠海马PKAⅡα、p-CREB蛋白水平表达明显增多，差异有统计学意义(P＜0.01）。假手术组与正常对照组差异无统计学意义(P＞0.05）。
结论:双侧海马一次性注射Aβ1-42制备的大鼠模型成功的模拟了AD的行为学特征。海马神经细胞中PKA-CREB信号通路参与了AD大鼠学习记忆障碍的过程。α硫辛酸能够有效的减轻AD大鼠海马神经细胞的损害，促使学习记忆相关信号通路正常转导，提高AD大鼠学习记忆能力。