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载脂蛋白E4(ApoE4),在人群中有14%的等位基因频率。与ApoE3基因相比,它作为一个风险因子,被认为在散发性阿尔兹海默病中起着重要的作用。近年来研究显示,氧化应激和突触功能结构上的改变在阿尔兹海默病病理过程中发挥了重要的作用,这三者之间密切相关。我们的研究就是基于这个基础,希望可以发现在阿尔兹海默病的病理过程中,ApoE的基因多态性是如何通过氧化应激和突触而发挥作用的我们选择了13个月大的ApoE转基因鼠作为阿尔兹海默病模型鼠。我们对其进行了行为学测试,结果显示ApoE4转基因鼠在30分钟短间隔的新奇物体识别任务中,表现出了较差的学习认知能力。而在Y迷宫任务中,无论是短间隔任务还是长间隔任务,ApoE4型转基因鼠相比于ApoE3型并没有表现出认知功能的损伤。我们利用percoll梯度离心的方法成功分离了突触体,并鉴定了它的纯度。将分离的突触体进行了定量的蛋白质组学分析。我们发现,在13个月龄的ApoE4型转基因鼠中,涉及糖类代谢,氧化应激和电子传递呼吸链的蛋白表达水平明显下降。丙二醛(MDA)是活性氧自由基(ROS)攻击多聚不饱和脂肪酸的产物。它被认为和谷胱甘肽系统一样,是衡量体内氧化应激水平的一个可靠标志物。我们发现在ApoE4型转基因鼠的皮层组织中,丙二醛和氧化型谷胱甘肽的水平显著提高。进一步分析发现作为衡量谷胱甘肽系统稳定性的还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值在ApoE4型小鼠中显著下降。这表明13个月的ApoE4转基因鼠处在一个高氧化应激水平中。为了验证我们蛋白质组学的结果。我们检测了超氧化物歧化酶2(SOD2)和细胞色素C氧化酶亚基4(COX IV)的蛋白水平表达。这是2个在氧化应激和线粒体电子传递呼吸链上发挥着重要作用的蛋白。与之前蛋白质组学的分析结果相一致。我们发现在13月龄的ApoE4型转基因小鼠皮层中,他们的表达水平明显降低。与蛋白质组学和Western结果所显示的相关蛋白水平差异不同,我们并没有发现涉及突触可塑性,氧化应激以及线粒体功能相关基因的mRNA水平有表达差异。这可能提示我们ApoE对于氧化应激和线粒体的调控并不是通过转录水平实现的。综上所述,我们的研究提示了在ApoE转基因鼠中存在着ApoE4型依赖的突触线粒体损伤和氧化应激水平提高,这可能是阿尔兹海默病病理过程中的重要诱因。