一种新型联苯菊酯的合成及其生物活性评价

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联苯菊酯(2-甲基联苯基-3-基甲基(1Z)-顺-3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯)是属于拟除虫菊酯类农药中的重要代表,具有击倒性强、低度、低残留等一系列优点。近年来,由于一些拟除虫菊酯杀虫剂大量频繁使用,导致了抗性、鱼类毒性及对环境生态的影响等问题频发,因此研发新型药物是解决这些问题的主要手段之一。本文对新型联苯菊酯及其中间体的合成方法进行了描述。以邻氯碘苯为原料,经过羧基化、酰氯化、酯化、还原、四步反应合成了3-碘-2氯苄醇,然后3-碘-2氯苄醇与3-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酸(俗称:二溴菊酸)酯化合成了3-碘-2氯苯基3-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯化合物05,最后化合物05与相应的芳基硼酸发生Suzuki交叉偶联(Suzuki cross-coupling)形成新型的联苯菊酯。反应优化条件如下:1)反应路线的选择,由于优先偶合生成醇再酯化可能会导致其末端羟基发生改变,无法继续反应,所以通过选择优先酯化生成卤代化中间产物,最后偶联反应的路线大大增加了反应的成功率。2)偶联反应条件的选择,偶合反应中溶剂、碱和催化都会对反应的产率产生影响。本文通测试了多种反应条件,最后选取了如下方案:以甲苯做溶剂,磷酸钾做缚酸剂,[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯做催化剂,80℃,12 h反应时间,在这个条件下反应化合物产率是最高的。最后,经过一系列的后处理得到17个目标产物和1个有效中间体,产率30%80%。各步骤产品经1H NMR、13C NMR、HRMS等方法验证了结构的正确性。对这18个化合物进行相应杀虫活性测试,包括用浸渍法对全部化合物进行敏感型白纹伊蚊幼虫的活性测试以及CDC瓶活性评价法对部分化合物进行敏感型白纹伊蚊成蚊的活性测试。结果表明:所有的新型的联苯菊酯对敏感型白纹伊蚊幼虫均表现出一定的致死效果,并且部分化合物对敏感型白纹伊蚊成蚊也具有较强的杀虫活性。其中吡啶环的引入有利于增强杀虫活性,部分化合物如05、06、07、17、18、19、22对幼虫的活性较阳性对照物联苯菊酯好,其中化合物06、17、22对成蚊的活性也优于联苯菊酯。此外,本论文还进行了广州市的白纹伊蚊的抗药性调查,部分化合物对神经瘤细胞SY-SY5Y的急性毒性的评价以及其在有机溶剂中的光稳定性研究,表明了新型联苯菊酯是一类具有较好的应用前景的药物。
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