研究已证实Ⅱ型糖尿病是以胰岛素抵抗为特征的一类疾病,其中蛋白质酪氨酸残基的磷酸化在胰岛素信号跨膜传导和细胞内传导中起到了关键作用,而酪氨酸磷酸激酶(PTKs)和酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在调节细胞的磷酸化,近几年分子生物学研究也表明PTPases在胰岛素信号传导途径中起到重要的负调节的作用,而其中蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase1B,PTP1B)的作用尤其显著。因此,PTP1B的抑制剂有希望能够增强胰岛素的敏感性,有效治疗胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病以及肥胖等病症。 本文以高通量药物筛选发现的天然产物分子为研究起点,结合PTP1B催化分子机制和其结构信息,通过合理药物设计和化合物库合成及系统的构效关系研究,首次发现具有全新结构的三萜类抑制剂,这一类抑制剂不仅对PTP1B具有高抑制活性,而且显示高的选择性,可以作为药物先导化合物,同时也是化学生物学研究的工具化合物。 细胞水平的实验结果表明,所发现的PTP1B抑制剂有明显的胰岛素增敏效果,能够明显的促进细胞的葡萄糖转运水平,这为进一步研究Ⅱ型糖尿病类新药提供了新的思路。