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【目的】本研究将探索青蒿素(Artemisinin,Art)对2型糖尿病小鼠认知功能障碍的改善作用,以及从激活核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2)抑制海马铁死亡(Ferroptosis)的角度来揭示青蒿素改善2型糖尿病认知功能障碍(Diabetic cognitive impairment,DCI)的作用机理,为2型糖尿病认知功能障碍发病机制的认识拓展新思维,并为其防治提供新途径。【方法】1.高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素构建2型糖尿病小鼠模型,通过新颖物体识别、Y迷宫行为学测试评估小鼠认知功能,筛选出2型糖尿病认知功能障碍模型小鼠。2.实验动物随机分为三组:正常组、模型组、青蒿素治疗组(40mg/kg/d青蒿素)。新颖物体识别、Y迷宫、Morris水迷宫行为学测试评估各组小鼠认知功能,HE染色观察海马CA1组织形态,电镜观察海马线粒体形态,Elisa法检测海马组织GSH、ROS、MDA化学含量,免疫印迹法测定Nrf2、HO-1、GPX4蛋白含量。3.使用Nrf2抑制剂ML385、铁死亡诱导剂Erastin与青蒿素共处理小鼠,随机分为五组:正常组、模型组、青蒿素治疗组、青蒿素治疗+ML385组、青蒿素治疗+Erastin组。同样的方法评估小鼠认知功能和Nrf2、铁死亡指标。【结果】1.2型糖尿病小鼠空腹血糖大于11.1mmol/L,且血清总胆固醇、甘油三酯、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数升高,2型糖尿病认知功能障碍小鼠认知功能下降,成功构建模型。2.与模型组比较,青蒿素治疗后显著改善小鼠认知功能,海马CA1区组织形态及线粒体受损得到改善,ROS、MDA含量相对减少,Nrf2、HO-1蛋白表达明显增多,GSH含量、GPX4蛋白表达相对增加。3.使用Nrf2抑制剂ML385、铁死亡诱导剂Erastin与青蒿素共处理小鼠,均逆转了青蒿素对小鼠认知功能的改善,海马CA1区组织形态及线粒体受损未得到改善。使用ML385后,海马组织中Nrf2、HO-1蛋白表达被显著抑制,ROS、MDA含量增加,GSH含量、GPX4蛋白表达减少;使用Erastin后,ROS、MDA含量显著增加,GSH含量、GPX4蛋白表达显著减少,Nrf2、HO-1蛋白表达稍有下降。【结论】青蒿素通过激活Nrf2抑制海马铁死亡改善2型糖尿病小鼠认知功能障碍。