艾滋病是因感染HIV病毒而引起的一种死亡率高,传播范围广的免疫缺陷综合征。高效抗逆转录病毒疗法一度被认为是治疗HIV的良方,尽管高效抗逆转录病毒疗法可以将病毒载量降低至检测限以下,但却不能从根本上根除病毒,因为病毒颗粒会潜伏在“病毒库”中,一经停药,病毒又会“卷土重来”。因此,科学家们提出了一种新的疗法——shock&kill,就是先用激活剂将包藏在CD4+ T细胞中的病毒激发出来,再联用HAART以及自身免疫系统将其一举消灭。RNA Pol Ⅱ是真核生物转录过程最重要的聚合酶,在转录延伸阶段,P-TEFb作为一个转录延伸因子,可以磷酸化RNAPol Ⅱ的CTD区域,以及负性转录因子DSIF和NELF,从而解除其抑制作用,使得转录顺利进行下去,编码出全长的mRNA。P-TEFb不仅是细胞通用的一个转录因子,更参与了 HIV特异性的转录活化过程。我们想从天然化合物中筛选出一类通过激活转录从而激活HIV的激活剂,从而实现shock&kill中的第一步。本文通过筛选几类天然和合成的化合物,发现黄酮类母核的化合物对HIV前病毒的再激活作用较好。黄酮类药物是一类天然药物,兼具低毒,抗炎抑菌、降血糖、抗氧化、抗辐射、抗癌、抗肿瘤以及增强免疫能力等药理作用,我们希望可以筛选到高效低毒的前体药物。经筛选我们发现其中的一个叫做LC431的化合物效果尤其显著,在5μM 时可以达到44%的激活率,且该化合物的激活作用是时间和浓度依赖性的。此外,LC431还与JQ1及Prostratin药物具有协同激活作用。关于它激活HIV的机制,基于本实验室的关于P-TEFb转录的模型,我们进行了如下探索:发现它可以把P-TEFb从非活性复合物7SK snRNP中解离出来,但是这一部分P-TEFb却既没有被Tat组装入SEC复合物,也没有被Brd4募集。后来的结果证明LC431可能作为一个组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可以使组蛋白H4的特异性位点K2和K5乙酰化程度加强;它还通过PI3K-AKT途径激活HIV并主要是在转录起始阶段激活发挥作用。不仅如此,LC431还在抗肿瘤方面展现了良好的活性。总之,本文经研究表明LC431作为一个潜在的相对低毒的HIV潜伏激活剂,为清除艾滋病人体内的病毒库提供了帮助和可能。