Wnt/-catenin信号通路与结肠癌的发生密切相关。因此，鉴定并研究能够直接调控结肠癌中Wnt/-catenin信号的蛋白质因子对于更好地理解结肠癌发生过程以及寻找潜在的肿瘤分子靶标都是有重要意义的。本研究探索了PAK (p21-activated kinase)激酶家族成员PAK1在结肠癌细胞增殖过程中的功能及作用机制。我们的研究发现，PAK1在结肠癌中具有相当重要的功能。shRNA介导PAK1基因沉默，过表达稳定失活型PAK1(dominant negativePAK1)或者用特异性小分子抑制剂IPA-3处理，都能明显抑制SW480细胞的增殖，并降低细胞中-catenin的蛋白水平。在生化机制上，我们发现PAK1能够通过直接磷酸化-catenin的S675位点来提高β-catenin的稳定性和转录活性。此外，Rac1作为上游激活PAK1的小G蛋白，同样可以通过PAK1来调控-catenin S675位点的磷酸化，进而提高其稳定性并促进细胞增殖。我们还发现在HEK293T细胞中沉默APC表达并过表达持续激活型PAK1可以协作提升细胞内-catenin的蛋白水平和Wnt信号。与此相一致，免疫组织化学染色实验显示，在30例结肠癌病例中，与癌旁组织相比，70%的样本中PAK1呈现高表达，并且，PAK1的高表达与-catenin的大量积累呈现相关性。因此，过度激活的Rac1/PAK1在结肠癌细胞中可以通过调节β-catenin S675磷酸化来影响-catenin的稳定性和转录活性，进而促进细胞增殖。我们的研究还发现，Wnt信号可以激活PAK1而PAK1也参与Wnt信号诱导的-catenin的积累。这些结果不仅加深了我们对Wnt/β-catenin信号转导机制的理解，而且进一步揭示了PAK1在肿瘤发生过程中的功能和作用机制，为结肠癌治疗药物的研发提供了潜在的分子靶标。