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当今国民经济水平大幅提升的同时,社会环境也更加复杂,人们经常要面对来自各方面有形无形的压力,导致抑郁症发病率逐年上升,研究报道抑郁症预计在2020年会成为世界致死率与致残率第二高的疾病,且抑郁症的复发率极高。因此,抑郁症是当下国内外慢病研究的热点。在抑郁症中,犬尿氨酸代谢异常是不可忽视的机制之一,犬尿氨酸代谢中的KYN在中枢神经系统过度积累会加剧抑郁症的发生,脑中的KYN60%来自外周,而外周的KYN可以在KATs的酶促反应下转化成KYNA,从而减少可穿透血脑屏障的KYN含量,避免KYN在中枢神经的积累,达到改善抑郁症的效果。有氧运动对改善抑郁病症的效果良好,但其机制还有待阐明。国内外大多都是针对中枢神经系统的研究,近年来,运动医学领域开始报道运动通过调控骨骼肌相关因子发挥抗抑郁的作用,其中PGC-1α常见于报道。PGC-1α是骨骼肌中运动训练的易感因子,有氧运动能够上调骨骼肌PGC-1α的表达。PGC-1α又能够促进KATs的表达,使外周KYN代谢为KYNA的途径加强,实现对犬尿氨酸代谢途径的调控。miRNA是近年来生理生化研究的热点,在动物模型和临床抑郁患者中发现多个miRNA发生了改变,其中包括miRNA-130b,miRNA-130b在抑郁症患者中被监测到表达异常,提示miRNA-130b在抑郁症的发生发展中或许扮演着某种角色。目前已被证实PCG-1α是miRNA-130b的直接靶标。那么在抑郁症中,有氧运动能否通过miRNA-130b/PGC-1α/KATs这条通路来改善抑郁病症呢?这个问题尚不清楚。研究目的:本研究通过建立慢性不可预知应激抑郁症小鼠模型与有氧运动干预模型,探究有氧运动对慢性应激诱导的抑郁症miRNA-130b/PGC-1α/KATs通路相关因子的影响,尝试阐述有氧运动对抑郁症小鼠miRNA-130b/PGC-1α/KATs通路在骨骼肌中的调控机制,试图为有氧运动改善抑郁症的可能途径提供微薄的理论依据。研究方法:45只健康雄性KM小鼠随机分为3组。分别是对照组(CG组,N=15)、模型对照组(MG组,N=15)、模型有氧运动组(ME组,N=15)。对照组常规喂养,不进行运动;模型组与模型有氧运动组采用12种应激因子不间断刺激28天构建小鼠抑郁模型,模型构建成功后第三天,模型组开始常规喂养,不进行运动;模型有氧运动组建模后第三天开始进行6周有氧运动干预,运动方案为10m/min、60min/d,6d/w;首次分组后、建模结束后、运动干预结束后分别进行行为学测试,测试内容为:悬尾实验、糖水消耗实验、敞箱实验、强迫游泳实验。末次行为学测试结束24h后,将三组小鼠分别麻醉,取股四头肌、脑组织;Elisa试剂盒测试小鼠骨骼肌、脑组织中的KYN含量;Westren blot测定小鼠骨骼肌PGC-1α、KAT1、KAT3、KAT4蛋白表达;RT-PCR方法检测小鼠骨骼肌miRNA-130b、PGC-1α、KAT1、KAT3、KAT4的mRNA表达。研究结果:(1)体重、行为学测试结果:(1)28天慢性不可预知刺激可以导致小鼠精神状态明显下降,如体重减轻、食欲下降、目光呆滞、不喜移动等。运动干预实验结束后MG组仍未有明显好转,但ME组在运动干预结束后,这一情况有明显好转;(2)建模结束后,体重测试结果:慢性应激刺激导致MG组与ME小鼠的体重增长量低于CG组,无显著性差异(P>0.05)。有氧运动干预结束后,MG组与ME组的体重低于CG组,MG组低于ME组,均无显著性差异(P>0.05)。(3)行为学评分:28天慢性刺激干预后,悬尾实验、强迫游泳实验、敞箱实验与糖水消耗实验所得评分,MG组、ME组对比CG组均有显著性下降(P<0.01);有氧运动干预结束后ME组对比MG组所得评分均有显著性上升(P<0.01),ME组对比CG组所得评分有所下降,无显著性差异(P>0.05)。(2)Western blot结果:(1)PGC-1α:PGC-1α在骨骼肌中的表达呈CG组>ME组>MG组,ME组、CG组分别与MG组对比均有非常显著性差异(P<0.01),ME组低于CG组但无显著性差异(P>0.05)。(2)KATs:相较于CG组,MG组的KAT1、KAT3、KAT4表达均有非常显著性下调(P<0.01);此外,相较MG组,ME组KAT1、KAT4有显著上调(P<0.05),而KAT3有所升高,但未出现显著性差异(P>0.05)。(3)RT-PCR结果:(1)miRNA-130b:相较CG组,在MG组显著下调(P<0.05);ME组相比MG组下调,且下调趋势同样显著(P<0.05)。(2)PGC-1α:相较CG组,在MG组中观察到骨骼肌PGC-1α的mRNA表达有极显著下调趋势(P<0.01),ME组的PGC-1α的mRNA表达量相较MG组上调明显,有非常显著性差异(P<0.01),同时低于CG组(P<0.05)。(3)KATs:相较GC组,KATs的mRNA在MG组均有所下调,其中KAT1的表达量略有下调,无统计学意义(P>0.05)。KAT3下调了21%,与CG组相比有显著性差异(P<0.05)。KAT4下调趋势最显著(P<0.01)。运动干预对KATs的表达呈现出较明显的上调效果,ME组与CG组相比,KAT3、KAT4出现显著上调(P<0.01),KAT1有所上调(P>0.05)。ME组与MG组相比KAT3、KAT4有非常显著的上调(P<0.01),KAT1也显著上调(P<0.05)。(4)Elisa结果:(1)骨骼肌:与CG组相比,KYN含量MG组、ME组均存在非常显著性差异(p<0.01),MG组的含量大幅升高,ME组稍低于MG组。(2)脑组织:与CG组相比,MG组KYN含量显著降低(p<0.01),ME组的含量比MG组含量略低(p>0.05)。研究结论:有氧运动能够改善慢性不可预知应激抑郁症小鼠模型抑郁症状;有氧运动或许能通过调节骨骼肌miRNA-130b靶向PGC-1α,促进KATs表达水平升高,进而调节抑郁症犬尿酸代谢途径,达到缓解抑郁症状的效果。