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目的:比较taVNS治疗难治性抑郁症(TRD)与复发性抑郁症(MDD)的临床疗效,进一步采用静息态功能磁共振成像技术观察治疗中情绪-认知脑网络的变化,探讨临床作用的脑网络机制。方法:招募23例TRD患者(TRD组)和13例复发性抑郁症患者(MDD组),采用华佗牌迷走神经刺激仪(SDZ-ⅡB,华佗牌,江苏苏州医疗用品公司)给予为期8周的taVNS治疗。治疗前(第0周)及治疗2周末±3天、第4周±3天、治疗结束时(第8周±3天)对患者进行量表观察,评估症状严重度和不良反应。以治疗前后HAMD-17减分率作为主要结局指标。运用SPSS24.0软件分析临床数据。计数资料采用卡方检验;首先行各组资料正态性分布分析,如果为正态性分布,进行方差分析,方差齐,进行独立样本t检验;方差不齐,采用秩和检验。正态分布计量资料用均数±标准差(X±s)表示,不服从用中位数±四分位数间距(M±QR)表示。两两比较采用单因素方差分析One-way ANOVA-LSD-t检验(正态分布且方差齐),Dunnett-t检验(方差不齐)。双侧检验,取α=0.05。对参与临床研究的无核磁扫描禁忌的13名TRD患者(6名男性,7名女性,平均年龄45.7岁)、11名MDD患者(5名男性,6名女性,平均年龄39.8岁),以及性别、年龄与之匹配的健康志愿者13名(6名男性,7名女性,平均年龄38.6岁),在基线和第8周分别接受静息态磁共振扫描(rs-fMRI)扫描。图像数据预处理与感兴趣区:采用Matlab平台下的SPM8和DPABI软件处理与分析rs-fMRI数据。作低频振幅(ALFF)及脑功能连接(FC)分析,选择右侧额中回及左侧眶额回作为种子点。去除年龄、性别、受教育程度协变量的干扰,采用方差分析(Analysis ofVariance,ANOVA)和事后检验(Post hoc test)的统计学方法对三组分别提取的低频振幅ALFF统计图的平均值(mean of z-map’s)进行统计学差异分析,找到三组之间存在差异的脑区。对fMRI统计结果进行GRF校正,取阈值体素水平P<0.001、簇水平P<0.05为差异有统计学意义。对提取的时间序列平均值,采用SPSS 24.0统计软件,进行三组之间两两比较,包括TRD组与MDD组,TRD组与正常人,MDD组与正常人。双侧检验,取α=0.05。TRD组、MDD组治疗8周后静息态功能连接(rs-FC)变化:采用配对t检验。对结果进行GRF校正,取阈值体素水平P<0.001,簇水平P<0.05为差异有统计学意义。采用Spearman系数分析法对TRD组、MDD组治疗8周后HAMD-17减分率与脑功能FC变化行相关性分析。结果:一、临床研究:试验过程中TRD组脱落3例,因病情加重终止试验1例,实际完成治疗的人数为19例。MDD组因中途服药终止试验者2例,11例实际完成观察与治疗。1.基线:两组患者在年龄、性别、病程及临床量表HAMD-17、HAMA、SDS、SAS、PQSI、RRS、WCST均无显著差异。2.TRD组疗效分析结果:TRD组患者耳电针联合基础药物治疗8周后,5例临床痊愈(5/19),8例显著进步,4例进步,2例无效,总反应率为89.47%。治疗2周后HAMD减分率为 32.78%,4 周后为 54.21%,8 周后 62.18%。TRD组治疗2、4、8周后HAMD、HAMA、SDS、SAS评分与治疗前比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。8周后PSQI、RRS、WCST量表评分与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。3.MDD组疗效分析结果:MDD组患者耳电针治疗8周后,临床痊愈6例,4例显著进步,进步1例,无效0例,总反应率为100%。治疗2周后HAMD的减分率为43.56%,4周后58.9%,8 周后 75.11%。2、4、8 周后 HAMD、HAMA、SDS、SAS 评分与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.001)。8周后PSQI、RRS、WCST量表评分与治疗前比较显示差异均具有统计学意义(P<0.05)。4.两组比较:TRD组患者病情的复杂性导致降低了临床起效、进步、有效、治愈的患者比例,TRD组的总体临床疗效较MDD组低,在第8周末部分TRD患者未达到临床痊愈状态,但两组总体疗效无显著性差异。二、机制研究:1.三组组间ALFF网络基线比较:TRD患者右侧背外侧额上回、左侧楔前叶ALFF值比MDD组更高,右侧背外侧额上回、左侧楔前叶、左侧角回、右侧额中回ALFF值比正常人组更高;MDD组双侧颞下回、右侧岛盖部额下回、左侧三角部额下回、右侧额中回、左侧缘上回、左侧顶下缘角回、左侧眶额回、左侧内侧额上回ALFF值比TRD组更高,双侧颞下回、右侧岛盖部额下回、左侧三角部额下回、右侧额中回、左侧缘上回、左侧眶额回、左侧顶下缘角回、左侧内侧额上回比正常人组更高;正常人组左侧距状裂周围皮质比TRD组更高,左侧楔前叶;左侧距状裂周围皮质比MDD组更高。2.治疗8周后脑功能网络的fMRI研究:分别以右侧额中回及左侧眶额回为种子点,探索与全脑的功能连接变化。2.1 TRD组治疗8周后rs-FC变化的脑区:经过耳电针治疗后,TRD组右侧额中回与右侧颞下回、右侧岛盖部额下回、左侧内侧额上回、右侧楔前叶FC增强;左侧眶额回与右侧枕上回FC增强。2.2 MDD组治疗8周后rs-FC变化的脑区:经过为期8周的耳电针治疗后,MDD患者右侧额中回与双侧内侧额上回FC增强,左侧眶额回与右侧颞下回FC增强。taVNS调节了 TRD、MDD不同的认知、情绪以及DMN的功能活动。3.临床疗效与脑功能变化相关性分析TRD组治疗8周后左侧眶额回-右侧枕上回的FC增强与HAMD-17减分率呈显著正的秩相关。MDD组未发现相关性(P>0.05)。结论:1.耳电针治疗难治性抑郁症及复发性抑郁症均有效,但有对复发性抑郁症的效果更好的趋势;2.耳电针改善了焦虑、睡眠及认知障碍的临床症状;3.抑郁症患者的情绪、认知脑功能存在异常;4.耳电针调制了抑郁症的认知-情绪网络、默认网络的功能可能与疗效有关。