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癌症是威胁人类生命和健康的重大疾病,外科手术可能治疗早期患者,然而,对某些恶性肿瘤却很难有好的效果。对晚期癌症患者的治疗主要是靠化疗或放疗。化疗由于缺乏选择性会产生严重的毒性,不得不使用较低的剂量,使疗效很有限。实现靶向输送和控制释放时抗癌药物提高疗效,减小毒副作用的根本出路。在各种化疗药物中,铂抗癌药占有非常重要的地位,每年的使用量约占全部抗癌药一半以上,真是量大面广。而其临床用量相对较多的铂类抗癌药物是顺铂。顺铂乃是一种非细胞周期特异性的抗癌药物,能与DNA结合成交叉键,破坏DNA复制功能,导致细胞的凋亡。并且具有较强的广谱抗癌作用,其与多种抗肿瘤药有协同作用,而且无交叉耐药问题,广泛用于如卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体肿瘤治疗。2000年我国将顺铂正式列入基本医疗保险的药品目录,是老百姓真正买得起的抗癌药物。但是,顺铂的水溶性较低,消化道反应较严重,并有骨髓抑制、听神经毒性以及对肾脏的损伤不可逆等问题,严重限制了它的发展。降低其毒副作用的相关研究自1969年就开始了,发现顺铂的抗癌活性以来,就从未停止过。20世纪末先后开发出以卡铂,奥沙利铂等为代表新型的二价铂抗癌药物,相对减轻了其毒副反应,并获得较好的临床疗效。传统小分子药物包括金属铂类药物,在体内扩散分布后,容易被代谢清除掉,造成体内药物浓度地波动,以及带来很多的毒副作用。近年来,人们提出高分子-药物配合体(polymer-drug conjugate),能显著改善抗癌药物于体内的药代动力学。由于高分子药物可以在药物到达目的地之前保护药物,并能提高药物的理化稳定性,同时一定程度上减小药物对正常组织的破坏作用,而得到了广泛关注。大分子药物(Polymer conjugate drug)或者是大分子前药(Polymer-prodrug),将药物接在了大分子上,用高分子作为载体,负载药物,到达肿瘤部位后,药物与高分子分离发挥疗效。从提出概念到现在,高分子键合药已经进行了大量研究,然而对于高分子铂类药物,至今还没有系统性的研究工作。本文以小分子铂类药物的构效关系,与高分子药物键合技术相结合,设计合成了一系列小分子铂类药物以及功能化的生物可降解高分子,随后将小分子金属铂类药物成功地键合到高分子上,并对高分子铂类药物的理化性能、抗癌活性进行了一系列地表征,现将我的主要工作介绍如下:(1)合成一系列的小分子铂类药物,包括铂(II)、还原型铂(IV)、多功能铂(IV)、多核铂(II)、多核铂(IV)药物分子,并通过红外、核磁、质谱等证明了它们的结构。(2)合成功能化的生物可降解高分子,其中包括高分子侧链带单羧基、1,2-双羧基、羟基、胺基、C=C双键,并成功合成了一系列有荧光标记的高分子,并通过核磁、GPC等证实了这些高分子的结构。(3)成功将顺铂、卡铂、奥沙利铂的还原型铂(IV)小分子药物,通过形成酰胺键或者酯键连接于高分子上,并组装成纳米药物,高分子-铂(IV)药物体现出了对酸与还原剂的双重敏感性,通过,ESI-MS、HPLC-ICP-MS等研究了高分子药物的释放产物,提出了药物释放的机理,通过MTT实验证实了高分子-铂(IV)类药物比小分子顺铂更有效。(4)结合目前已有的高分子-紫杉醇、高分子-阿霉素的键合药物技术,首次实现了铂(IV)类药物与紫杉醇、正定霉素在同一个高分子纳米载药体系中的联合运用,通过细胞实验、动物实验证实了联合用药比单一小分子用药更安全、更为有效。(5)从铂类药物的构效关系出发,创造性地提出并且合成“多功能铂(IV)”药物分子,将多种抗癌药物、耐抗癌药物抑制剂、增敏剂等一起组合到一个铂(IV)药物分子上的不同位置,实现了在一个药物分子中多药物的精确联合以及药物释放调控,将多功能铂(IV)药物成功键合到生物高分子上,然后进行了初步的理化、生物学表征。(6)从单核铂(IV)类药物构效关系出发,首次提出并且实现了功能性多核铂(IV)药物的纳米传输,解决了多核铂(II)药物目前普遍存在的瓶颈,即高效、高毒问题。