糖尿病是一种由多因素导致的慢性高血糖为特征的代谢紊乱疾病。由于其有多种急慢性并发症,对患者的生活质量产生了严重影响,耗费了国家大量的医疗资源。中国古代医家对糖尿病的认识非常早,他们把糖尿病称为消渴病。春秋战国时期的《皇帝内经》就对消渴病的病因病机、辨证论治等进行了系统的描述。多氯联苯(PCBs)是多种含氯原子数不同的联苯含氯化合物的统称,主要通过食物链在人体聚集,常常可以在乳汁、尿液中被检测到。人体可以通过食入、吸入、皮肤接触以及胎盘通透和哺乳等途径暴露于PCBs,而且能够长期存在于人体的脂肪组织中。20世纪30年代己有学者观察到胚胎及幼年时期的生长环境对其成年的健康状态可能存在影响。随着研究的深入,2型糖尿病除了与多基因遗传易感性及环境因素相关外,大量研究表明孕期的营养状况、出生体重等生命早期的发育评价指标与成年后的胰岛功能、血糖水平、肥胖及胰岛素敏感性存在关联,即"成人疾病胎源说(F0AD)",有学者称为"Barker学说")。祖国医学早在二千余年前就观察到妊娠前父母身体状况及胚胎期营养状态与出生后子代健康状况密切相关,可以作为成人疾病胎源说的雏形。胚胎或婴儿期的DNA修复功能以及肝脏的解毒和代谢功能尚不完善,因此,和成年期相比,该时期对PCBs更为敏感。围生期暴露于PCBs会产生更为严重的不良后果,而且,可能在其成年后才表现出来。因此,研究妊娠期胚胎发育的影响因素对预防和早期干预成年慢性疾病有重要价值,为预防和治疗糖尿病提供理论依据。研究目的第一部分目的:观察PCB118宫内暴露对子代大鼠的出生体重、体重增长以及不同时期胰岛功能及胰岛素敏感性的影响。方法:本研究应用SD大鼠为研究对象,分别采用玉米油(对照组)、10μg/kg/d(相当于母乳乳汁含量的约0.2倍)、100μg/kg/d、500μg/kg/d PCB118浓度对妊娠中期的母鼠(即妊娠的第11-17天)进行灌胃染毒。比较不同组别子鼠的出生体重、体重增长曲线、血糖、胰岛素、OGTT和ITT的结果;分别于断乳时、8周龄和27周龄进行OGTT和ITT。结果:暴露组子代大鼠出生体重显著低于对照组,但成长过程中暴露组表现出追赶生长模式;断乳时暴露组雄性子代大鼠表现出早期胰岛素分泌相受损,成年期雄性子代表现出高血糖、低胰岛素血症及胰岛素敏感性降低,而雌性子代仅在高剂量组主要表现出胰岛功能受损。结论:PCB118宫内暴露可以导致子代大鼠低出生体重及追赶生长,胰岛素早期分泌相功能受损,成年期子代的胰岛功能下降进而引起糖代谢紊乱,在雄性子代更为明显。第二部分目的:应用PCB118宫内暴露导致子代胰岛功能受损和糖代谢紊乱的动物模型,观察PCB118宫内暴露对子代大鼠断乳时的胰岛素分泌关键基因、27周龄胰岛细胞功能、形态及凋亡相关基因表达的影响。方法:分别采用玉米油(对照组)、10μg/kg/d(相当于母乳乳汁含量的约0.2倍)、100μg/kg/d、500μg/kg/d PCB118浓度对妊娠中期的母鼠(即妊娠的第11-17天)进行灌胃染毒。应用HE染色和免疫荧光双染分析子代大鼠27周龄胰岛细胞的形态和质量;子代大鼠27周龄离体胰岛细胞GSIS分析离体培养的胰岛细胞功能;应用RT-PCR比较子代断乳时暴露组和对照组胰腺组织中PDX-1、Maf A、Insulin的mRNA表达差异;分析子代大鼠27周龄胰腺组织中bax、bcl-2、Caspase-3的mRNA表达差异。结果:与对照组比较,子代大鼠27周龄的胰岛细胞免疫荧光双染表现出雄性子代大鼠胰岛细胞数量减少,尤其是胰岛β细胞;GSIS表现为暴露组雄性子代胰岛细胞功能下降明显,雌性子代仅在高剂量暴露组胰岛功能受损;与对照组比较,暴露组雄性子代断乳时胰腺组织中PDX-1、Maf A、Insulin的mRNA表达下调,而雌性子代仅表现为高剂量组PDX-1、Maf A、Insulin的mRNA表达下调;27周龄雄性子代的bax上调、bcl-2下调,雌性子代的bax和bcl-2上调;雄性暴露组和雌性高剂量组Caspase-3的mRNA表达上调。结论:PCB118宫内暴露可以导致子代大鼠27周龄胰岛β细胞功能受损,糖代谢紊乱,其机制可能与成年期胰岛细胞的凋亡密切相关。