背景目前,我国居民的首位late 死亡原因是动脉粥样硬化性心脏病(Arteriosclerotic cardiovascular disease,AS心血管疾病),动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础,而血脂异常在动脉粥样硬化发生发展中,发挥着重要的作用。目前已有一些研究证实脂蛋白(a)[Lp(a)]在动脉粥样硬化的发生发展中具有独特的角色。脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]是一种血清脂蛋白,主要由类低密度脂蛋白脂质核心与载脂蛋白(a)[Apo(a)]和载脂蛋白B(ApoB)通过二硫键共价结合组成。血浆Lp(a)浓度在主要由染色体6q26-27上的载脂蛋白A基因(LPA)决定,呈常染色体显性遗传,受年龄、性别、饮食或其他环境条件的影响很小,除了急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction,AMI)和外科手术等炎症、应激状态的一过性增加外,在每个个体中Lp(a)的浓度保持恒定,并表现出广泛的个体差异。以往的研究表明,Lp(a)具有致动脉粥样硬化和血栓形成的作用,并且参与脂质代谢、凝血和纤溶系统以及刺激平滑肌细胞增殖[1]。然而迄今为止,Lp(a)与经皮冠状介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)术后支架内再狭窄及非靶病变加重等不良临床结局的相关性仍存在争议,且大多数既往研究是针对接受裸金属支架(Bare metal stent,BMS)的PCI患者中进行的。因此,本研究旨在评估Lp(a)血清水平对药物洗脱支架(Drug-eluting stent,DES)PCI术后血管影响及与冠状动脉非靶病变的关系。方法1.病史采集通过病历系统收集年龄、性别、吸烟史、脑血管病、高血压病、2型糖尿病史及二次造影时间等临床一般特征,以及谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血肌酐(Scr)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、空腹血糖(FBS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、ApoA-I、ApoB100、Lp(a)等检验检查结果。2.PCI手术由经验丰富的心脏介入医师完成,首次术中均植入DES,术后口服阿司匹林(100 mg/d)联合氯批格雷(75mg/d)或替格瑞洛(90 mg/次,2次/d),至少连续服用12个月,由心血管内科医师根据患者的病情联合他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂(CCB)等治疗。所有患者于PCI术后1～4年内复查选择性冠状动脉造影,了解各冠状动脉血管及支架内情况。主要的冠状动脉包括:左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉及其分支,冠状动脉狭窄程度以狭窄处血管直径减少的百分数表示,左主干、回旋支或右冠状动脉或主要分支内径狭窄≧50%则为有意义病变,100%为完全闭塞。按照血管病变情况分为单支、双支和多支血管病变。3.诊断标准(1)冠心病:根据冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准(WS319-2010),结合患者的病史、临床表现、辅助检查及血清心肌损伤标志物等诊断冠心病[2]。本研究纳入的冠心病患者均符合诊断标准且冠脉造影提示至少1支主要冠状动脉主支血管或主要分支血管内径狭窄≧50%。(2)吸烟史:目前正在吸烟(5支/天以上),或吸烟时间达10年以上,而戒烟不满1年。(3)脑血管病:经头颅CT或MRI明确诊断为脑梗死或脑出血。(4)高血压病:根据中国高血压防治指南(2018年修订版)定义为在未使用降压药物的情况下测诊室血压收缩压 140 mmHg和(或)舒张压≧90 mmHg[3]。诊室血压由经过培训的医护人员在标准条件下按统一规范进行测量。(5)2型糖尿病:根据中国2型糖尿病防治指南(2017年版)标准,满足以下任一标准:①典型的糖尿病症状(多饮、多尿、多食、原因不明的体重下降)加上随机血糖≧11.11mmol/L;②空腹血糖≧7 mmol/L;③葡萄糖耐量试验2h血糖≧11.1 mmol/L[4];(5)支架内再狭窄:PCI术后随访冠状动脉造影发现支架内及支架边缘5 mm内管腔丢失≥50%;(6)非靶病变:①在靶病变行PCI时已存在,但未行PCI,在随访时冠脉狭窄进展>20%.;②新发生的病变,冠脉狭窄>20%。非靶血管病变:①首次行PCI以外的其他冠脉血管病变,冠脉狭窄进展>20%;②新发生的病变,冠脉狭窄>20%。(7)最小管腔直径(Minimal lumen diameter,MLD):冠脉造影示血管最狭窄处的直径;(8)支架内晚期管腔丢失(In-stent late lumen loss,LLL):支架术后最小管腔直径减去随访时最小管腔直径;(9)参考血管直径:病变血管近端和远端节段各5 mm的平均直径;(10)支架内再狭窄率=发生支架内再狭窄的人数/组人数× 100%;(11)Lp(a)分组标准:参考欧洲动脉粥样硬化学会制定的共识:≥500 mg/L为高Lp(a)组,<500 mg/L为低Lp(a)组[5]4.随访观察指标(1)冠脉病变严重程度:存在冠脉狭窄或冠脉慢性闭塞视作冠脉狭窄,其中冠脉狭窄的病变血管支数分为单支、双支、三支、左主干+三支血管;而冠脉慢性闭塞分为有或无;(2)冠脉病变部位:左主干、前降支、回旋支、右冠脉;(3)支架数量:一个、两个、三个及以上支架;(4)支架类型:雷帕霉素和非雷帕霉素支架;(5)冠状动脉定量分析(quantitative coronary angiography,QCA):支架前最小管腔直径,支架后最小管腔直径;(6)随访冠脉造影观察指标:非靶血管病变例数占比,非靶病变例数占比,支架内再狭窄率,支架内晚期管腔丢失。5.数据分析采用SPSS 20.0统计学软件。定量资料分布满足正态性时,用均数±标准差描述;为偏态分布时,用中位数描述或取对数:比较采用t检验、秩和检验或Mann-Whitney U检验。定性资料以率(%)表示,比较采用卡方检验。支架内再狭窄及冠脉非靶病变的危险因素分析采用多因素Logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。结果1.支架内再狭窄组与无再狭窄组基线资料的对比中,比较结果两组在Lp(a)及支架数量上有统计学差异,再狭窄组的Lp(a)比无再狭窄组显著升高(437.57±391.60 和279.46±288.06,P<0.05),在支架数量上也显著更多(1.73±0.79/人与 1.27±0.55/人,P<0.05)。两组之间的 TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、年龄、性别、吸烟史、脑血管病、高血压病及2型糖尿病史、FBS、Scr、hs-CRP、HbA1c对比均无统计学意义,QCA中两组间支架前最小管腔直径(行Mann-Whitney U检验后)及支架后最小管腔直径均无明显差异(P>0.05)。2.以Lp(a)进行分组观察,对比高Lp(a)(33例)与低Lp(a)(141例)两组的冠脉病变严重程度。LDL-C及其他血脂指标在两组中水平一致,无统计学差异,而与低Lp(a)组相比,高Lp(a)组的三支血管病变、左主干病变比例较高,差异有统计学意义。3.通过多因素Logistic回归分析探索纳入患者支架内再狭窄发生的独立危险因素,吸烟、植入支架数量与Lp(a)水平均与支架内再狭窄发生显著相关(OR=3.389;OR=8.638,P<0.01),即吸烟、植入支架数量和 Lp(a)水平为PCI植入DES患者支架内再狭窄发生的独立危险因素。4.在纳入的总人群中,以高Lp(a)和低Lp(a)分组。在随访中通过QCA发现,高Lp(a)组的非靶血管病变例数占比、非靶病变例数占比和支架内再狭窄率均比低 Lp(a)组显著更高(69.70%和 37.6%,P<0.05;87.9%和 41.6%;36.5%和 13.5%,P<0.05);最小管腔直径明显减少(1.90±0.69和1.54±0.73,P<0.05);冠脉晚期管腔丢失直径也更多(0.81±0.84和0.42±0.61,P<0.05)。5.通过多因素Logistic回归分析探索纳入患者非靶病变发生的危险因素,Lp(a)水平与非靶病变的发生显著相关(OR=8.638,P<0.01),即Lp(a)水平是PCI植入DES患者支架内非靶病变发生的独立危险因素。结论综上所述,我们可以得出Lp(a)水平升高是DES支架内再狭窄以及非靶病变进展的独立危险因素,与冠心病再发加重病变密切相关。