【摘 要】
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目的:二黄祛脂方（EHQZF）临床上用于治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）,但其作用机制未知,本研究主要考察EHQZF治疗NAFLD的关键中药、有效成分、重要靶点和核心机制,并进一步考察EHQZF与其精简方降血脂、治疗脂肪肝的疗效对比,从而简化配方。方法:通过网络药理学分析EHQZF的各中药归经、成分分布、主要治疗疾病及EHQZF治疗NAFLD的主要成分和作用机制;利用LC-MS对关键有效成分分析定
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目的:二黄祛脂方（EHQZF）临床上用于治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）,但其作用机制未知,本研究主要考察EHQZF治疗NAFLD的关键中药、有效成分、重要靶点和核心机制,并进一步考察EHQZF与其精简方降血脂、治疗脂肪肝的疗效对比,从而简化配方。方法:通过网络药理学分析EHQZF的各中药归经、成分分布、主要治疗疾病及EHQZF治疗NAFLD的主要成分和作用机制;利用LC-MS对关键有效成分分析定量;通过FFA（OA:PA=2:1）诱导Hep G2、WRL68细胞建立NAFLD体外模型,使用油红O染色,考察EHQZF对细胞脂滴的影响;利用高脂饮食造模NAFLD,将ICR小鼠随机分为空白组（CON）、模型组（HFD）、低剂量组(LEH,0.6 g·kg-1)、中剂量组(MEH,1.2 g·kg-1)、高剂量组(HEH,2.4 g·kg-1)和阳性药苯扎贝特组(BZBT,60.67 mg·kg-1),除CON组小鼠食用标准饲料外,其余组食用高脂饲料,7周后,灌胃各给药组,每天1次,持续5周,记录小鼠每周体重,第11、12周时,检测小鼠的葡萄糖耐量（IPGTT）、胰岛素耐量（IPITT）和耐寒能力,最后,将小鼠安乐死后,取材检测。通过小鼠的IPGTT、IPITT、体重变化、肝脾系数,脂肪组织的病理变化和UCP1表达、小鼠耐寒实验、血清指标、肝脏的病理变化考察EHQZF对NAFLD小鼠的疗效及机制,通过Western Blot考察EHQZF对肝脏BCL2、BAD、P-AKT、P-P38MAPK、P-JNK、P-ERK1/2、P-STAT3蛋白表达的影响。利用Tyloxapol诱导小鼠高脂血症（HPL）探讨EHQZF及其精简方QZF-Ⅰ和QZF-Ⅱ在降血脂、减少肝脏脂质积累方面的作用。结果:网络药理学与LC-MS结果表明,EHQZF可治疗NAFLD、HPL等代谢性疾病,当EHQZF治疗NAFLD时,复方中甘草、丹参、荷叶、大黄、姜黄、虎杖占有重要地位,黄酮类和酚酸类化合物是关键有效成分,EHQZF可通过调节PI3K-AKT、细胞凋亡、JAK-STAT、MAPK等信号通路抗NAFLD,其中AKT1、STAT3、MAPK14、c-JUN、BCL2、BAD等核心靶点与关键有效成分分子对接紧密;NAFLD体内外实验表明,EHQZF在0.39～1.56 mg·ml-1和0.78～3.125 mg·ml-1时,可以分别降低0.6 m M FFA处理的Hep G2、WRL68细胞中的脂滴积累（P＜0.01、0.001）;EHQZF可提高小鼠葡萄糖耐量和胰岛素耐量、降低其体质量和肝脾质量（P＜0.01、0.001或P＞0.05）;脂肪组织数据显示,EHQZF可减小附睾脂肪组织（e WAT）质量及脂肪细胞肥大、促进e WAT褐变、增加棕色脂肪组织（BAT）质量、提高e WAT和BAT中的UCP1表达,增加机体产热（P＜0.05、0.01、0.001或P＞0.05）;血清指标显示,EHQZF能明显提高血清中HDL-C水平、降低AST、LDL-c、TG、TC水平（P＜0.05、0.001或P＞0.05）;肝脏病理切片显示,EHQZF可减轻肝脏脂滴蓄积及肝线粒体损伤;Western Blot结果表明,EHQZF可以显著抑制BAD、P-JNK、P-P38MAPK、P-ERK1/2蛋白表达,显著促进P-AKT、BCL2及P-STAT3蛋白表达（P＜0.05、0.01或P＞0.05）。EHQZF及其精简方对高脂血症小鼠的疗效对比显示:QZF-Ⅱ（虎杖、姜黄、丹参、荷叶）在提高血清SOD水平、降低TC、ALT、AST水平、减少肝脏IL-1β和IL-6含量（P＜0.01、0.05、0.001）,改善肝脏脂滴蓄积方面效果更优。结论:EHQZF可通过抑制胰岛素抵抗、改善脂肪组织状态,降低肝脏脂质蓄积,抑制MAPK通路,调节Apoptosis通路,减轻肝线粒体损伤、抑制肝细胞凋亡和肝脏炎症,进而缓解NAFLD。
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