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目的：观察二甲双胍对二乙基亚硝胺(Diethylnitrosamine, DEN)和微囊藻毒素-LR (Microcystin-LR, MC-LR)诱导的大鼠肝癌发生的影响,检测其VEGF、P53水平,通过VEGF、P53表达的变化探讨二甲双胍在肝癌的可能的抗肿瘤作用机制。方法：将60只雄性SD大鼠随机分为对照组、造模组及二甲双胍组。造模组及二甲双胍组用二乙基亚硝胺和微囊藻毒素-LR建立大鼠肝癌模型：每5天腹腔注射0..25%DEN溶液(10mg/kg)+藻毒素MC-LR (20ug/kg)1次,连续16周,诱癌4周为肝细胞损伤期,8周至12周时为肝细胞增生-硬化期,16周时为肝细胞癌变期；对照组注射等量生理盐水。三组均喂养标准大鼠饲料,二甲双胍组在此基础上将二甲双胍溶于蒸馏水后灌胃(250mg/Kg·d)。三组均于12、16周时随机选取10只处死。大鼠处死后精确称肝重,记录肝表面癌结节数,计算肝指数(即肝重/体重比)。取肝组织行病理组织学检查,免疫组化检测VEGF、P53蛋白水平,荧光定量PCR (FQ-PCR)检测VEGFmRNA水平。结果：1.对照组大鼠状况良好,无异常死亡；DEN+MC-LR造模组12周出现肝硬化,16周出现肝癌；二甲双胍组病变类似于造模组,但病变程度较同时期造模组轻。2.二甲双胍对DEN+MC-LR诱发肝癌大鼠肝指数、肝表面癌结节数的影响(16周)：造模组大鼠肝指数、肝结节个数均较正常组大鼠高(P<0.05),二甲双胍组低于造模组(P<0.05),但仍高于对照组。3.二甲双胍对DEN+MC-LR诱发肝癌大鼠VEGF、P53的影响：免疫组化显示造模组肝组织VEGF、P53蛋白水平较对照组明显升高(P<0.05),二甲双胍组低于造模组(P<0.05)。FQ-PCR显示造模组肝组织VEGFmRNA较对照组明显升高(P<0.05),二甲双胍组低于造模组(P<0.05)。结论：1. DEN+MC-LR是可行的大鼠肝癌诱发方式。2.二甲双胍对DEN+MC-LR诱发的大鼠肝癌具有一定的抑制和延缓作用。3. DEN+MC-LR诱发的大鼠肝癌发生过程中肝组织VEGF表达及P53蛋白水平明显升高,二甲双胍干预对两者均有抑制作用,推测二甲双胍可能通过抑制VEGF的表达、下调P53蛋白水平发挥在肝癌的抗肿瘤作用。